Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF) ile ilişkili nokta mutasyonlarının (MEFV) sekonder amiloidoz ve FMF amiloidozu ile ilişkisi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Dahili Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2001
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MEHMET PAMİR ATAGÜNDÜZ
Danışman: RAFİ HANER DİRESKENELİ
Özet:5. ÖZET 5.1 AMAÇ Ailevi Akdeniz ateşi (FMF) MEFV geninde bulunan nokta mutasyonları ile ilişkili otozomal resesif kalıtımlı bir hastalıktır.1 Hastalığın en önemli ve bir dereceye kadar önlenebilir olan komplikasyonu AA-tipi sekonder amiloidoz gelişimidir.1,2 Literatürdeki çalışmalarda bir genotip-fenotip ilişkisi tanımlanmış ve özellikle amiloidoz ile M694V mutasyonu ilişkisi bildirilmiştir.3,4 Bu çalışmanın amacı FMF ve FMF dışı inflamatuar nedenlere bağlı gelişen AA amiloidoz ve MEFV mutasyonları arasındaki ilişkinin belirlenmesidir. 5.2 MATERYAL VE METOD Çalışmaya üç grupta toplam 91 hasta alındı: Amiloidoz komplikasyonu bulunan (AA-FMF, n=37) ve bulunmayan (non-AA FMF, n=35) FMF hastaları ve FMF dışı inflamatuar nedenlere bağlı sistemik amiloidozu bulunan (S-AA, n=39) hasta. Hasta gruplarının sonuçları, inflamatuar hastalığı bulunmayan ve FMF tanısı ve/veya benzeri yakınmaları bulunmayan hasta-kontrol grubu (n=186, K/E:98/88) ile karşılaştırıldı. MEFV geni mutasyonları ARMS protokolüne göre PCR uygulaması ile saptandı.5 5.3 SONUÇLAR Değerlendirilen toplam 277 hastada en yüksek allel sıklığı AA FMF ve non-AA FMF gruplarında (60/74, %81.1 ve 44/70, %62.8) saptandı. M694V, V726A ve M680I 47nokta mutasyonlarının FMF dışı Türk popülasyonundaki kümülatif allel sıklığı %4.5 (17/372) olarak saptandı. Mutasyonların gruplara göre dağılımı Tablo-1'de verilmiştir. Hem AA- hem de non-AA FMF grubu hastalardaki allel sıklığı kontrol grubu hastalardan anlamlı olarak yüksekti (%81.1, %62.8 ve %4.5, AA FMF ve non-AA FMF vs SK, p=0.0001). Mutasyon taşıyan alleller AA FMF grubunda, non-AA FMF grubuna göre daha yüksek sıklıkta saptandı (%81.1 ve %62.8) (p=0.02). İstatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte M694V mutasyonu allel sıklığı AA FMF grubunda, non-AA FMF grubuna oranla hafifçe daha yüksek olarak bulundu (%63.5ve%51.4)(p=0.17). FMF hastaları ile karşılaştırıldığında düşük olmakla birlikte MEFV mutasyonlarının, S-AA hastalarında da, inflamatuar hastalığı bulunmayan kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek sıklıkta olduğu belirlendi (8/38, %21 ve 17/372 %4.5) (p=0.0009). M694V, S-AA grubunda saptanan tek mutasyondu.(Tablo-2). M694V homozigot hasta sayısı, AA FMF grubunda, non-AA FMF grubuna göre daha yüksek bulunmakla birlikte (19/37, %51 ve 14/35, %40) M694V homozigot genotip ile amiloidoz gelişimi arasında ilişki saptanmadı (p=0.3). Birleşik heterozigot genotipe sahip hasta sayısı da AA FMF grubunda, non-AA FMF grubuna göre daha yüksek bulunmakla birlikte (10/37, %27 ve 7/35, %20) birleşik heterozigot genotip ile amiloidoz gelişimi arasında ilişki saptanmadı (p=0.5). 48Tablo 1. MEFV MUTASYONLARI ALLEL SIKLIĞI DAĞILIMI Tablo 2. MEFV MUTASYONLARININ DAĞILIMI 5.4 TARTIŞMA Yakın zamanda M694V mutasyonu, amiloidoz ve ağır klinik seyir arasındaki ilişki özellikle non-Aşkenazi Yahudi FMF hastalarında bildirilmiştir. Ancak Arap FMF hastalarında M694V mutasyonu ve amiloidoz arasındaki ilişki daha zayıftır.1 Türkiye'den bildirilen çalışmalarda M694V mutasyonu dışında genotipik özellikleri olan hastalarda da amiloidoz geliştiği gösterilmiştir.6 49Bu çalışmada da M694V mutasyonu tüm FMF hastalarında en sık saptanan mutasyondu. Ancak Türkiye'den bildirilen daha önceki çalışmalar gibi M694V mutasyonu ile amiloidoz gelişimi arasında net bir ilişki saptanmadı. FMF'i olmayan S-AA hastalarında MEFV mutasyonlannın kontrol grubundan yüksek sıklıkta saptanması bu mutasyonların non-FMF S-AA hastalarında da genetik risk faktörü olabileceklerini göstermektedir. Kaynaklar: 1. Kastner D., Familial Mediterranean Fever at the Millenium, Reviews in Molecular Medicine, Vol.77, No.4,1998. 2. Ben-Chetrit E,Levy M. Familial Mediterranean fever.Z_ancef7998;351:659-64. 3. Ben-Chetrit E, Backenroth R. Amyloidosis induced, end stage renal disease in paients withfamilal Mediterranean fever is highly associated with point mutations in the MEFV gene. Ann Rheum Dis 2001 ;60:146-149. 4. Shohat M, Magal N, Shohat T, Chen X, Dagan T, Mimouni A, Danon Y, Lotan R, Ogur G, Şirin A, Schlezinger M, Halpern GJ, Schwabe A, Kastner D, Rotter Jl, Fischel-Ghodsian N. Phenotype-genotype correlation in familial Mediterranean fever: evidence for an association between Met694Val and amyloidosis. Eur J Hum Genet 1999 Apr;7(3):287-92. 5. Eisenberg S, Aksentijevich I, Deng Z, Kastner DL, Matzner Y. Diagnosis of familial Mediterranean fever by a molecular genetics method. Ann Intern Med 1998 Oct 1;129(7):539-42. 6. Yalcinkaya F, Akar N,Misirlioglu M. Familal Mediterranean fever-amyloidosis and the Val726Ala mutation. N Engl J Med 1 998;338:993-4 50