DPP4, α-amilaz ve α-glukosidaz enzimlerinin inhibisyonunu hedefleyen yeni heterosiklik bileşiklerin sentezi, in vitro ve in siliko çalışmaları
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2025
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: NAZENİN AKIN
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Serap Demir
Eş Danışman: Ayşe Ogan
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Tip 2 diyabet, insulin hormonunun yetmezliği veya etkinliğinin azalması sonucu ortaya çıkan; kan şekerinin yükselmesi ile ilişkili kronik bir hastalıktır. Diyabetli hasta sayısındaki artış hızı oral hipoglisemik ilaç piyasasını da hızla büyütmekte, diyabetin kontrolü için yeni ve daha az yan tesirli ajanların bulunmasını zorunlu kılmaktadır. Çalışmamızda heterosiklik halkaya sahip özgün maddeler sentezlenerek karakterize edilmiş ve dipeptidil peptidaz-4 (DPP4), α-amilaz ve α-glukosidaz enzimleri üzerindeki olası inhibisyon etkileri in siliko ve in vitro yöntemlerle incelenmiş ve inhibisyon aktiviteleri belirlenmiştir. Çalışmamızın in siliko kısmında sentezlenen bileşiklerin farmasötik olarak uygunluğu araştırılmış; moleküler yerleştirme yöntemi ile DPP4, α-amilaz ve α-glukosidaz enzimlerinin aktif bölgelerindeki amino asit etkileşimleri incelenmiş, bağlanma enerjileri bulunmuştur. Moleküler yerleştirme çalışmaları ile deneysel çalışmaların sonuçların birbirini destekleyip desteklemediği araştırılmıştır. İn siliko ve in vitro çalışmalarda bilinen DPP4 inhibitörlerinden biri olan sitaglipitin, literatürde en çok rastlanan α-amilaz inhibitörü olan akarboz, α-glukosidaz için ise kuarsetin, model olarak seçilmiştir. Bileşiklerin DPP-4 ve glukosidaz üzerinde kayda değer bir inhibisyon aktivitesine sahip olmadığı ancak (3a), (3d), (7) ve (7a)'nın dikkat çekici şekilde α-amilazı inhibe ettiği gözlemlenmiş olup; inhibisyon çalışmalarına ek olarak en iyi inhibisyonu veren bu dört bileşik ile in vitro ve in siliko yöntemler kullanılarak Sığır Serum Albümin (BSA) ile bağlanma çalışmaları yapılmıştır. BSA bağlanma çalışmalarının sonuçları değerlendirildiğinde bağlanmanın negatif ΔG değerine sahip olduğu hesaplanmış BSA ile 3a, 3d, 7 ve 7a bileşikleri arasındaki etkileşimlerin kendiliğinden gerçekleştiği sonucuna varılmıştır. Çalışmamız sonucunda yukarıda saydığımız bileşiklerin fonksiyonel grupları modifiye edilerek in vivo çalışmalarla desteklendiğinde Tip 2 diyabet hastalığı tedavisinde kullanılan ilaçlara alternatif olabilir ve yeni ilaçların geliştirilmesine katkıda bulunabilir.