Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2020
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SONGÜL ÖZKULA
Danışman: Hasan Raci Yananlı
Özet:
Santral Sinir Sistemine Akut
Uygulanan Topiramatın Morfin Yoksunluk Sendromuna ve Beyin Kaynaklı Nörotrofik
Faktöre Etkisi
Öğrencinin adı: Dr. SONGÜL ÖZKULA
Danışman: Doç. Dr. HASAN RACİ YANANLI
Anabilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji
1.
ÖZET
Amaç: Mezolimbik sistemde yer alan nükleus
akumbensin(NAc) opioid kullanımına bağlı bağımlılıkta rolü olduğu
bilinmektedir. Topiramat, postsinaptik gama-aminobütirik asit reseptörü
aracılı inhibisyonu artıran, glutamaterjik α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik/kainat reseptörlerini ise antagonize
eden yeni nesil bir antiepileptik ilaçtır. Beyin kaynaklı nörotrofik
faktör(BDNF) sinaptik plastisitede, bunun öncülü proBDNF ise apopitozda rol
oynayan nörotrofinlerdir. Bu çalışmada, intraserebroventriküler(ICV) yol ile
lateral ventiküle ve NAc’a lokal uygulanan topiramatın naloksonla tetiklenen
morfin yoksunluk sendromunda yoksunluk bulgularına ve BDNF/proBDNF oranı
üzerine etkisi incelendi.
Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada toplam 38 Wistar sıçana stereotaksik
cerrahi yöntemi ile lateral ventriküle veya NAc bölgesine bilateral klavuz
kanüller yerleştirildi. Morfin bağımlılığı oluşturmak için 75 mg baz morfin
içeren toplamda üç pelet cilt altına implante edildi. Deney gününde 100µM
topiramat ICV(2µL) veya NAc’a(500 nL) uygulandı, ardından
nalokson(3mg/kg, i.p.) ile yoksunluk tablosu tetiklendi. Yoksunluk bulguları ve
lokomotor aktiviteleri kaydedilen hayvanların deney sonunda beyinleri
çıkarılarak frontal korteks bölgelerinde Western Blot yöntemi kullanılarak
BDNF/proBDNF oranı incelendi.
Bulgular: NAc’a ve ICV uygulanan topiramat nalokson ile
tetiklenen morfin yoksunluğunda diş gıcırdatma, ağırlık kaybı, pitozis ve ıslak
köpek silkinmesini etkilemezken sıçrama sayısını anlamlı olarak baskıladı. NAc’a
uygulanan topiramat nalokson ile tetiklenen morfin yoksunluğunda stereotipik davranışı anlamlı olarak azaltırken,
diğer lokomotor aktivite değişkenlerinde anlamlı bir değişim görülmedi. ICV
uygulanan topiramatın BDNF/proBDNF oranını anlamlı olarak düşürdüğü, buna
karşılık NAc’a uygulanan topiramat BDNF/proBDNF oranını anlamlı olarak
artırdığı görüldü.
Sonuç: Bu bulgular ICV ve NAc'a uygulanan
topiramatın naloksonla indüklenen morfin yoksunluk semptomlarını ve lokomotor
aktivite belirtilerini azalttığı ve sinaptik plastisite/apopitozda rol oynayan
BDNF/proBDNF oranını değiştirdiğini gösterdi.
Anahtar sözcükler: Morfin, nükleus akümbens, topiramat, BDNF,
proBDNF
Student’s
Name: SONGÜL ÖZKULA, research assistant
Advisor: HASAN RACİ YANANLI, associate
professor
Department: Medical Pharmacology
2. SUMMARY
Objectives: Nucleus
accumbens(NAc) is known to have a role in the addiction caused by the use of
opioids. Topiramate is a new generation antiepileptic drug that increases
postsynaptic gamma-aminobutyric acid receptor activity and antagonizes
glutamatergic receptors. Brain-derived neurotrophic factor(BDNF) that play a
role in synaptic plasticity, and proBDNF in apoptosis. In this study, the
effect of topiramate on naloxone-induced morphine abstinence syndrome and the
effects on the levels of BDNF/proBDNF were investigated.
Materials and
Methods: In this study 38 Wistar rats were implanted
stereotaxically with cannulas bilaterally into lateral ventricle(ICV) or NAc
region. After stereotaxic surgery three
pellets containing 75 mg of base morphine were implanted subcutanously. Topiramate(100
µM/site) was administered ICV(2µL) or
into the NAc(500nL), and the abstinence has been triggered by naloxone(3mg/kg,
i.p.). At the end of the experiments
brains were removed and the frontal cortex were isolated and the BDNF/proBDNF
levels were examined using the Western Blot method.
Results:
In the morphine abstinence triggered by naloxone, the ICV or NAc administration
of topiramate has significantly suppressed the number of jumps. Topiramate administered
to NAc, has significantly decreased stereotypical behavior, while no change in
the locomotor activity were observed. Topiramate administered ICV,
significantly reduced BDNF/proBDNF ratio, whereas topiramate administered to
NAc significantly increased BDNF/proBDNF ratio.
Conclusion: These
findings showed that topiramate administered ICV and into the NAc reduced
naloxone-induced morphine abstinence symptoms and stereotypic locomotor
activity and changed the ratio of BDNF/proBDNF, which plays a role in synaptic
plasticity/apoptosis.
Key Words:
Morphine, nucleus accumbens, topiramate, BDNF, proBDNF