Sıçanlarda sepsise bağlı ensefalopatide erken ve geç dönemde riluzolün etkilerinin araştırılması


Thesis Type: Doctorate

Institution Of The Thesis: Marmara University, Faculty of Pharmacy, Professional Pharmaceutical Sciences, Turkey

Approval Date: 2006

Thesis Language: Turkish

Student: HALE ZERRİN TOKLU

Consultant: LEVENT KABASAKAL

Abstract:

Sepsis, enfeksiyon odağından uzaktaki organları da etkileyen ve yaygın inflamatuvar cevaba yol açan bir durumdur. Sepsisin altında yatan mekanizmalardan birinin de serbest radikallerin oluşumuna bağlı olarak ortaya çıkan oksidan hasar olduğu düşünülmektedir. Son yıllardaki çalışmalar sepsisin çoklu organ yetmezliği oluşturmasının reaktif oksijen metabolitlerinin oluşumundaki artış ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Beyindeki temel eksitatör (uyarıcı) aminoasit olan glutamatın patolojik durumlarda, kan-beyin engeli geçirgenliğindeki artışta ve oksidan hasarın ortaya çıkmasında önemli rolü olduğu bilinmektedir. Daha önceki çalışmalarda, glutamat antagonistlerinin, iskemi, sepsis, travma gibi durumlarda yararlı olabileceği gösterilmiştir. Psikotropik, antikonvülsan, hipnotik, anestezik ve nöron koruyucu etkileri olduğu gösterilen, glutamat salınım inhibitörü riluzol, Amyotropik Lateral Skleroz gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır. Riluzolün bu etkilerini glutamat salınımını ve striatal sinaptozomlarda γ-amino bütirik asit (GABA) geri alınımını inhibe etmesinin yanısıra, voltaj bağımlı sodyum (Na+) kanallarını bloke ederek oluşturduğu ileri sürülmektedir. Çalışmamızın amacı nöron koruyucu etkili bir ilaç olan riluzolün sepsise bağlı ensefalopatide olası koruyucu rolünün araştırılmasıdır. Bu çalışmada sepsis modeli çekal ligasyon ve perforasyon yöntemiyle Spraque Dowley sıçanlarda oluşturulmuştur. Kontrol ve sepsis gruplarına cerrahi işlemden 30 dakika sonra ve idame tedavisi olarak 12 saatte bir serum fizyolojik veya riluzol 6 mg/kg dozunda cilt altı (sc) uygulanmıştır. Riluzolün sepsisin erken (6 saat) ve geç döneminde (48 saat) sağkalım, kilo kaybı, ateş, lökosit sayımı, beyin ödemi, kan-beyin engeli geçirgenliği, oksidan hasar üzerindeki etkileri biyokimyasal ve histolojik olarak araştırılmıştır. Riluzol 6 mg/kg dozunda sc uygulandığında sepsise bağlı olarak görülen kilo kaybını, ateş artışını, beyin ödemini, kan-beyin engeli geçirgenliğindeki artışı, oksidan hasarı ve beyin hasarını azaltmıştır. Riluzol, sepsiste sağkalım oranını artırmasının yanısıra nörolojik muayene skorunu ve hastalığın seyrini iyileştirmektedir. Bu çalışmanın sonuçları riluzolün sepsise bağlı ensefalopatide beyinde koruyucu etkisi olabileceğini göstermektedir. Anahtar kelimeler: riluzol, glutamat, sepsis, ensefalopati, kan beyin engeli THE EFFECTS OF RILUZOLE IN EARLY AND LATE PHASE OF SEPSIS-INDUCED ENCEPHALOPATY IN RATS SUMMARY Sepsis is a generalized inflammatory response, which involves organ systems remote from the locus of the initial infectious insult. One of the underlying mechanisms of sepsis is thought to be the oxidative damage due to the generation of free radicals. Recent studies have shown that sepsis is associated with enhanced generation of reactive oxygen metabolites, which lead to multiple organ dysfunction. Glutamate, the major excitatory amino acid in the brain, is known to play an important role in blood brain permeability, brain edema and oxidantive damage in pathological conditions. It has previously been shown that glutamate antagonists have beneficial effects in sepsis, ischemia and trauma. Riluzole-a glutamate release inhibitor, has been shown to have psycotrophic, anticonvulsant, hypnotic, anesthesic and neuroprotective effects and is used against neurodegenerative diseases such as Amyotrophic Lateral Sclerosis. It has been suggested that riluzol exhibits these effects via the inhibition of glutamate release and GABA uptake in the striatal synaptosomes and blockade of voltage-dependent sodium channels. The aim of our study is to investigate the putative protective effect of riluzole, which is a neuroprotective drug, against sepsis-induced encephalopathy. In this study sepsis was induced by caecal ligation and puncture in Spraque Dowley rats. Sham operated (control) and sepsis groups received saline or riluzole (6 mg/kg, sc) 30 minutes after the surgical procedure, and every 12 h as continuing treatment. The effect of riluzole on the survival rate, weight loss, fever, leukocyte count, brain edema, blood-brain barrier permeability, oxidative damage and histological observations were evaluated for early (6 hours) and late (48 hours) phase of sepsis. Riluzol when administered as a sc dose 6 mg/kg, diminishes the sepsis-induced augmentation in weight loss, body temperature, brain edema, increase in blood-brain barrier permeability, oxidative damage and brain injury which is observed histologically. Besides increasing the survival rate in sepsis, it has also improved neurological examination scores and the prognose of the disease. According to the results of this study, riluzole appears to have protective effect of against sepsis-induced encephalopathy. Keywords: riluzole, glutamate, sepsis, encephalopathy, blood brain barrier