İnsan monoamin oksidaz A ve B enzimlerinin 3-arilkumarin türevleri ile inhibisyonunun araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2016
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: ELİF ŞAHİN
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Ayşe Ogan
Eş Danışman: Özkan Danış
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:İnsan Monoamin Oksidaz A ve B Enzimlerinin 3-Arilkumarin Türevleri ile İnhibisyonunun Araştırılması Monoamin Oksidaz (EC-1.4.3.4, MAO), çeşitli hücrelerin mitokondri dış membranında bulunan, FAD-içeren bir flavoenzimdir. MAO, farklı üç boyutlu yapı, substrat ve inhibitör seçim özellikleri ile birbirinden ayrılan ve MAO-A ve MAO-B enzimi olarak isimlendirilen iki izoenzim halinde bulunur. Bu izoenzimler monoamin degredasyonunda ve dolayısıyla nörotransmitörlerin inaktivasyonunda önemli görev alırlar. Bu nedenle spesifik MAO enzim inhibitörleri, çeşitli nörodejeneratif ve nörolojik rahatsızlıkların tedavisinde ilaç olarak kullanılmaktadır. Depresyon, günümüzde sıklıkla görülen bir psikiyatrik hastalıktır ve tedavisi için geliştirilen yeni ilaçlara rağmen halen önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Alzheimer Hastalığı, kavrama ve konuşma bozuklukları, hafıza kaybı ve birçok davranış anormallikleri ile karakterize edilen, kronik nörodejeneratif bir hastalıktır. Alzheimer Hastalığı sanayileşmiş ülkelerde, özellikle yaşlılarda sık olarak görülür ve bu ülkelerde başlıca ölüm sebeplerinden biridir. Parkinson hastalığı kronik, ilerleyici, nörodejeneratif bir hareket bozukluğu hastalığıdır. Parkinson Hastalığını tamamen önleyici bir tedavi olmamasına rağmen çeşitli ilaç ya da cerrahi tedavi yöntemleriyle hastalık semptomlarında çeşitli düzelmeler sağlanabilmektedir. MAO-A inhibitörleri depresyon ve anksiyete gibi nörolojik rahatsızlıkların tedavisinde kullanım alanı bulurken, MAO-B inhibitörleri Parkinson ve Alzheimer Hastalıklarının tedavisinde kullanılmaktadır. Kumarinler doğal ve/veya sentetik kaynaklı olabilen ve antikanser, antimikrobiyel, antioksidant ve antikoagulan özellikler başta olmak üzere pek çok farmakolojik özelliklere sahip olan benzopiran halka sistemine sahip organik bileşiklerdir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda çeşitli kumarin türevlerinin anti MAO etkileri gösterilmiştir. Bu tez çalışmasında Marmara Üniversitesi Fen Edebiyat Fakültesi Biyokimya ve Organik Kimya laboratuvarlarında sentezlenmiş ve yüksek antioksidan aktiviteye sahip çeşitli 3-arilkumarin türevi bileşiklerin MAO-A ve MAO-B izoenzimleri üzerindeki inhibe edici özellikleri ilk kez in vitro olarak incelendi. Bu çalışmamızda substrat olarak kullanılan p-tiraminin MAO izoenzimleri ile reaksiyonu sonunda açığa çıkan hidrojen peroksit, peroksidaz varlığında 10-asetil-3,7-dihidroksifenoksazin (Amplex Red reaktifi) ile spektroflorometrik olarak çoklu plaka okuyucuda tayin edildi. En yüksek aktivite gösteren kumarin türevi 3-(fenildiazenil)-4-hidroksikumarin olarak belirlendi (MAO-A IC50: 204.28 µM, MAO-B IC50: 0.13 µM, Seçicilik İndeksi: 1582.9). En yüksek aktivite gösteren bu kumarin türevi için farklı substrat konsantrasyonlarında kinetik çalışmalar gerçekleştirilerek inhibisyon mekanizması karışık inhibisyon ve Ki değeri: 0.0315 µM olarak tayin edildi. Elde edilen bu sonuçlar 3-(fenildiazenil)-4-hidroksikumarin türevinin MAO-B izoenzimini düşük konsantrasyonlarda, seçimli ve geri dönüşümlü olarak inhibe ettiğini göstermektedir ve Parkinson ve Alzheimer hastalıklarının tedavisinde kullanılabilmek üzere gerçekleştirilecek daha ileri in vivo çalışmalar için ümit vericidir.