Çeşitli 1,2,4-triazol halkası içeren heterosiklik bileşiklerin asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz aktiviteleri üzerine etkilerinin araştırılması
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2021
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: MERT ÇETİN
Danışman: Özkan Danış
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Asetilkolinesteraz (AChE, EC 3.1.1.7) enziminin temel biyolojik rolü, asetilkolinin hızlı hidrolizi ile kolinerjik sinapslarda uyartıların iletimini sonlandırmaktır. Asetilkolinesteraz organizmada; nöromüsküler kavşakta, kolinerjik nöronlarda, kolinerjik sinapslarda, kırmızı kan hücrelerinde (eritrositler), akciğerde, dalakta ve beynin gri maddesinde bulunmaktadır. Bütirilkolinesteraz (BuChE, EC 3.1.1.8), bir serin hidrolaz olup çok iyi bir detoksifikant olması nedeniyle farmakolojik ve toksikolojik açıdan önemli bir enzimdir. Bu özellik, bütirilkolinesterazın süksinilkolin, aspirin, kokain, eroin ve organofosfatlar gibi ester yapılı bileşikleri parçalayabilmesinden kaynaklanmaktadır. Bütirilkolinesteraz karaciğer ve plazma dahil bir çok doku ile merkezi ve periferik sinir sisteminde daha yaygın olarak bulunmaktadır. İnsanlar da dahil birçok organizmanın merkezi ve parasempatik sinir sisteminde yer alan, bir kimyasal transmitter olan asetilkolinin Alzheimer ve Parkinson hastalıklarının patogenezinde önemli bir yere sahip olduğu bilinmektedir. Nöropatolojik bulgular, asetilkolin seviyelerinde meydana gelen azalmaların, senil amiloid β-peptit plaklarının ve nörofibriler yumakların beyin içerisinde birikiminin, Alzheimer Hastalığının patojenezinde kritik bir rol oynadığını göstermiştir. Bazal ön beyin kolinerjik hücrelerinin kaybı sonucunda asetilkolin seviyesinde meydana gelen belirgin azalmanın, Alzheimer hastalığıyla ilişkili kavrama bozukluğunun önemli sebeplerinden biri olduğuna inanılmaktadır. Bu nedenle Alzheimer hastalığının semptomatik tedavisinde en umut verici girişim, asetilkolinin hidrolizinden başlıca sorumlu enzim olan asetilkolinesterazın inhibisyonu ile asetilkolinin beyindeki sinaptik düzeyini arttırmaktır. 1,2,4-triazol halkası içeren heterosiklik bileşikler farmakoloji alanında son yıllarda giderek artan bir öneme sahiptir. Triazol türevleri, antibakteriyel, antifungal, antitüberküloz, anksiyolitik, antikonvulsan, anti-inflamatuar, analjezik, antikanser, antioksidan gibi geniş spektrumlu biyolojik aktivitelere sahiptirler. Farklı substitüsyonlar ile bu bileşiklerin etkilerinde önemli değişikliklerin meydana gelmesi yeni enzim inhibitörlerinin ve biyoaktif moleküllerin keşfi için triazolleri önemli bir hedef haline getirmiştir. Bu çalışmada 21 adet 1,2,4-triazol halkası içeren heterosiklik bileşiğin asetilkolinesteraz ve bütirilkolinesteraz enzimlerini inhibe edici özellikleri ilk kez olmak üzere incelendi. Tüm bileşiklerin kolinesteraz enzimleri üzerindeki inhibe edici etkileri 50 µM inhibitör konsantrasyonunda tarandı. Bu tarama sonucunda asetilkolinesteraz için en yüksek inhibisyon etkisini M19 bileşiğinin (%63,27), bütirilkolinesteraz içinse en yüksek inhibisyon etkisinin M14 bileşiğinin (% 53.43) gösterdiği belirlendi. En yüksek etki gösteren bileşiklerin inhibisyonları için IC50 değerleri hesaplandı. Ayrıca enzimlerin kinetik parametreleri belirlendi. Elde edilen sonuçlar 1,2,4-triazol türevi bileşiklerin ılımlı kolinesteraz inhibitörleri olduğunu göstermektedir.