Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Tıpta Uzmanlık
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2012
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Buket Ertürk Şengel
Danışman: ZEKAVER ODABAŞI
Özet:Febril nötropenik hastalarda invaziv pulmoner aspergillozda N-asetilsistein’in Amfoterisin B deoksikolat’a bağlı nefrotoksisite üzerine etkilerinin değerlendirilmesi. Amaç: Çalışmanın amacı febril nötropenik hastalarda gelişen invaziv pulmoner aspergilloz (İPA) tedavisinde ülkemizde ilk seçenek olarak kullanılan Amfoterisin- B deoksikolat’ın (AmB-D) özellikle renal yan etkileri ve eş zamanlı N-asetilsistein (NAS) kullanımının AmB-D kullanımına sekonder gelişen nefrotoksisite ve elektrolit bozuklukları üzerindeki etkisini araştırmaktır. Yöntem: Çalışmaya hematolojik malignite nedeni ile Sağlık Bakanlığı Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde takip edilen ve antifungal başlama endikasyonu olan yetişkin febril nötropenik hastalar alındı Hastalar çalışmaya alınmadan önce febril nötropeni, fungal enfeksiyon, AmB-D tedavisi yan etkileri ve NAS hakkında bilgilendirildi ve onam formu alındı. Hastalara febril nötropeni protokolüne göre ya empirik ya da klinik, radyolojik bulgular veya galaktomannan antijen testi pozitifliğine göre preemptif antifungal (AmB-D) başlandı. Hastalar bire bir randomize edilerek sırası ile sadece AmB-D veya AmB-D + NAS başlandı. Her iki grup için tedavi öncesi nötrofil sayısı, kan üre azotu (BUN), kreatinin (Cr), aminotransferazlar (AST, ALT), sodyum (Na), potasyum (K), kalsiyum (Ca), fosfor (P), magnezyum (Mg) bakılarak bazal değerlendirme yapıldı. Antifungal tedavi süresince düzenli olarak bu tetkikler yapılarak kaydedildi. İlaç dozları AmB-D; 1 mg/kg/gün, intravenöz (IV) ve NAS; 3 x 600 mg/gün, oral olarak verilip tüm hastalara sadece ilk doz öncesi 20 mg prednizolon + 1 ampül feniramin maleat + 1000 mg parasetamol kombinasyonu ile AmB-D’ın infüzyonel yan etkilerine yönelik olarak premedikasyon uygulandı. Nefrotoksisite, AmB-D tedavisi esnasında serum kreatinin değerinde 0.5 mg/dL artış veya AmB-D başlamadan önceki bazal değerin 1.5 kat artışı veya herhangi bir zamanda Cr değerinin laboratuvar bazal değerimiz olan 1.1 mg/dL’nin üzerine çıkması olarak; hipokalemi ise, bazal laboratuvar değeri olan 3.5 mg/dL’nin altı olarak tanımlandı. Hastaların eş zamanlı almakta oldukları diğer potansiyel nefrotoksik ilaçlar da kaydedildi. Ayrıca hastaların günlük solunum semptomları sorgulanarak yan etki ve yanıt açısından değerlendirme yapıldı. Herhangi bir yan etki gözlemlendiğinde veya fungal enfeksiyon ön tanısından uzaklaşıldığında antifungal tedavi değiştirildi ya da kesildi. Sonuç: Nisan 2010 ve Ocak 2012 tarihleri arasında Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi (MÜTF) Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı tarafından takip edilen 26 hasta çalışmamıza dahil edildi. Hastalar bire bir randomize edilerek 13 hastaya AmB-D, diğer 13 hastaya ise AmB-D + NAS kombinasyonu verildi. Çalışma sonunda her iki grupta ortalama AmB-D tedavi süreleri benzer bulundu. Tek başına AmB-D alan grubun ortalama tedavi süresi 8.7 gün, AmB-D + NAS alanların ortalama tedavi süresi ise 9.6 gün idi. Kombine tedavi alan 13 hastanın 3’ünde (%23) serum Cr değerlerinde yükselme (nefrotoksisite) gözlenirken, tek başına AmB-D alan 13 hastanın 10’unda (%77) serum Cr değerlerinde yükselme (nefrotoksisite) gözlendi (Pearson Chi-Square: 7.538; p=0.006). Hipokalemi ise; kombine grupta 11 (%85) hastada ortaya çıkarken, tekli grupta 12 (%92) hastada ortaya çıktı (Pearson Chi-Square: 0.377; p=0.539). Bu bulgulara göre; AmB-D tedavisi ile beraber NAS kullanımı, tek başına AmB-D kullanımına göre daha az nefrotoksisite gelişimine neden olmaktadır. İki grup arasında %50’den daha fazla fark olduğu görülmektedir ancak NAS kombinasyonunun hipopotasemi üzerine engelleyici bir etkisi görülmemiştir. Anahtar kelimeler: İnvaziv pulmoner aspergilloz (İPA), Amfoterisin B deoksikolat (AmB-D), N-asetilsistein (NAS), nefrotoksisite ABSTRACT Concomitant use of N-acetylcysteine and reduction of amphotericin B deoxycholate-induced nephrotoxicity in febrile neutropenic patients with invasive pulmonary aspergillosis Background: Nephrotoxicity is one of the most important side effects of amphotericin B deoxycholate (AmB-D) treatment. N-acetylcysteine (NAC), a mucolytic agent and also a widely known anti-oxidant, was shown to significantly decrease AmB-D induced renal tubular apoptosis, in a previous animal study (Odabasi Z. et al, Antimicrob Agents Chemother, 2009). In this open label randomized study we aim to investigate the efficacy of NAC to prevent nephrotoxicity in febrile neutropenic patients (pts) treated with AmB-D. Methods: We included 26 pts between April 2010 and January 2012 (AmB-D: 13 pts, AmB-D + NAC: 13 pts). Dosages of the drugs were as follows: AmB-D; 1 mg/kg/day, iv and NAC; 3 x 600 mg/day, po). Renal function tests were accessed by serum creatinin (SCr) before initiation and during use of AmB-D therapy. Nephrotoxicity was defined if the SCr value during use of AmB-D therapy increased >0.5 mg/dL or above the upper limit of our laboratory (1,1 mg/dl ) or SCr increased more than 1.5 times of baseline value at the normal range before initiation of AmB-D therapy. Results: Duration of AmB-D therapy were similar in both groups: mean 8.7 days (d), median 9 d (range: 4 -13) for AmB-D group and mean 9.6 d, median 9d (range: 3 -16) for AmB-D + NAC group (p=0.717). Rise in SCr was observed in 3 (23 %) of 13 pts receiving AmB-D + NAC, whereas 10 (77 %) of 13 pts receiving only AmB-D (Pearson Chi-Square: 7.538; p=0.006). Concomitant use of NAC decreased nephrotoxicitiy more than 50% as compared with AmB-D alone. Hypokalemia was observed in 11 (85%) of 13 pts with NAC combination group, and 12/13 (92 %) pts in the AmB-D only group (Pearson Chi-Square: 0.377; p=0.539). No infusional reactions were seen in both groups most probably due to the pre-medications used (20 mg prednisolone, 1000 mg paracetamol and 45.5 mg pheniramine maleat) Conclusions: In this preliminary study we showed that concomitant use of NAC may significantly prevent nephrotoxicity due to AmB-D on the other hand NAC has no preventive effect on the hypokalemia caused by AmB-D. Key words: Invasive pulmonary aspergillosis (IPA), Amphotericin B deoxycholate (AmB-D), N-acetylcysteine (NAC), nephrotoxicity