Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: GÖKÇE SÖZER BÜRKÜT
Danışman: Timuçin Uğurlu
Özet:Amaç: Bu çalışma ile, tromboembolik olayların tedavisinde önemli bir yeri bulunan yeni nesil bir antikoagülan etkin madde olan dabigatran eteksilat içeren oral katı dozaj şekillerinin geliştirilmesi, geliştirilen formülasyonlara ait in vitro çözünme hızı ve biyoeşdeğerlik çalışmalarının yapılması, elde edilen verilerin değerlendirilerek piyasada bulunan orijinal ürüne alternatif bir ilacın formüle edilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda, direkt basım ve yaş granülasyon yöntemleri kullanılarak tablet, mini tablet ve çok katlı tablet denemeleri yapılmıştır. Tabletlere ait in vitro çözünme hızı çalışmalarının sonucunda referans ürünle benzer serbestleşme profilleri elde edilemediğinden kapsül içi kapsül dizaynı ile devam edilmiştir. Elde edilen optimum sert kapsül formülasyonunun 3 farklı pH’da çözünme hızı sonuçları incelenmiş, hücre kültürü çalışması yapılmış ve biyoeşdeğerlik çalışması gerçekleştirilmiştir. Bulgular: Hiçbir tablet formülasyonunun orijinal ürün ile benzerlik göstermediği saptanmıştır. Seçilen kapsül içi kapsül formülasyonunda 3 farklı pH’da orijinal ürünle benzer salım profili elde edilmiştir. Sert kapsüle ait hücre kültürü çalışmaları ile olumlu permeabilite verilerinin elde edilmesinin ardından biyoeşdeğerlik çalışması yapılmış ancak çalışma sonucunda EMA ve FDA’de belirlenmiş olan uygunluk kriterlerine uyum sağlanamadığı görülmüştür. Sonuçlar: Optimum kapsül içi kapsül formülasyonunun, belirlenmiş in vitro koşullarda uygun bir salım sağlamasına karşın in vivo koşullardaki gereklilikleri sağlayamadığı tespit edilmiştir. -------------------- Objective: The aim of this study was to develop oral solid dosage forms containing dabigatran ethexylate, a new generation anticoagulant active substance having an important role in the treatment of thromboembolic events, to perform in vitro dissolution rate and bioequivalence studies and to formulate an alternative drug to the marketed original product by evaluating the data obtained from these studies. Materials and Methods: In our study, tablet, mini tablet and multi-layer tablet experiments were made by using direct compression and wet granulation methods. As similar release profiles with the reference product with tablets couldn’t be obtained as a result of in vitro dissolution rate studies of tablets, we continued with capsule in capsule design. The results of the dissolution rate of the optimum hard capsule formulation at 3 different pH levels were investigated; cell culture study was carried out and bioequivalence study was performed. Results: None of the tablet formulations was found to be similar to the original product. At 3 different pH levels, a similar release profile was obtained with the the selected capsule in capsule formulation and original product. After obtaining appropriate permeability data with the cell culture studies of the hard capsule, bioequivalence study was performed; however, it was determined that EMA and FDA criterias have not been met. Conclusion: It has been determined that the optimal capsule in capsule formulation provides an appropriate release in defined in vitro conditions but not the requirements in in vivo conditions.