Kolorektal adenokarsinom hastalarında metastaz oluşumu ve terapiye yanıt farklılıklarındaki moleküler alt yapının araştırılması

MEHTAP ÇEVİK

Kolorektal adenokarsinom hastalarında metastaz oluşumu ve terapiye yanıt farklılıklarındaki moleküler alt yapının araştırılması

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Biyoloji Anabilim Dalı, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2022

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: MEHTAP ÇEVİK

Danışman: BELGİN SÜSLEYİCİ

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Çalışmamızda kanser gelişiminin farklı basamaklarında ve ilaç metabolizmasında görev alan dihidropirimidin dehidrogenaz (DPYD), metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR), timidilat sentaz (TYMS), SNAI1, lisil oksidaz benzeri protein 2 (LOXL2), programlı hücre ölümü-1 (PD-1), programlı hücre ölümü ligandı 1 (PDL-1), vasküler endotelyal büyüme faktörü A (VEGF-A) genlerine ait spesifik polimorfizmlerin kolorektal kanser (KRK) ile ilişkilerini Türk toplumunda detaylı olarak ortaya çıkarmayı hedefledik. Çalışmamızdan elde edeceğimiz sonuçlar ile KRK etiyolojisinde tam olarak ortaya çıkarılmamış genetik etkileşimleri ve yeni terapötik hedefleri tespit etmeyi ve mevcut tedavi seçeneklerin iyileştirilmesine yönelik veriler elde etmeyi amaçladık. Çalışmaya toplamda histolojik olarak doğrulanmış 103 KRK hastası ve kanser veya otoimmün bozukluk öyküsü olmayan 86 gönüllü dahil edilmiştir. Genotip analizleri DPYD, MTHFR ve TYMS polimorfizmleri için mikrodizin bazlı Infiniti Plus analizörü (AutoGenomics Inc.); SNAI1, LOXL2, PD-1, PDL-1 ve VEGF-A polimorfizmleri için ise kütle spektrometresi temeline dayanan MassARRAY platformu (Agena Bioscience) kullanılarak yapılmıştır. Çalışma grubumuzda DPYD 496A>G polimorfizminin 5-FU kaynaklı 0-2 seviyede yan etkiler ile ilişkili olduğu tespit edilmiştir (p=0.02). PD-1 rs36084323 CT (p<0.001), PD-1 rs7421861 GA (p=0.007) ve PDL-1 rs2282055 GG (p=0.040) genotipleri azalan KRK riski ile ilişkili bulunmuştur. LOXL2 rs6999447 CT+TT ve SNAI1 rs6125849 GA+AA genotiplerinin sinerjetik birlikteliği artan metastaz riski ile ilişkili bulunmuştur (OR:5.739, p=0.019 ve OR:4.562, p=0.03). VEGF-A -460TT ve CT+TT genotiplerinin azalan karaciğer metastazı riski ile ilişkili olduğu saptanmıştır (OR:0.080 p=0.02 ve OR:0.191, p=0.04, sırası ile). VEGF-A +405GC+CC ve DPYD 496AG+GG genotipleri sol kolon kanseri geliştirme riski ile yakın ilişkili bulunmuşlardır (OR:5.208, p=0.04 ve OR:4.777, p=0.05). DPYD 85TC+CC genotiplerine sahip hastaların progresyonsuz ve genel sağ kalım sürelerinin daha uzun olduğu belirlenmiştir (Log rank=6.60, p=0.01 ve Log rank=4.40, p=0.04). PDL-1 rs2282055 TT genotipine sahip hastaların GG genotipinde olanlara kıyasla daha uzun progresyonsuz ve genel sağ kalım gösterdikleri saptanmıştır (Bonferroni düzeltilmiş Log rank p=0.013 ve p=0.009). VEGF-A +405GC+CC genotipine sahip hastalarda bevasizumab kullanımının daha kısa progresyonsuz sağ kalımla bağlantılı olduğu belirlenmiştir (Log rank=4.61, p=0.03). Araştırmamızda Türk toplumunda KRK hassasiyeti, metastazı, primer tümörün yeri, prognozu ve kemoterapi cevabında etkili genetik risk faktörleri ve yeni potansiyel terapötik bölgeler belirlenmiştir. Bulgularımızın KRK biyolojisi ve kemoterapisinde rol alan genetik mekanizmalarının anlaşılması yoluyla kişiselleştirilmiş tedavi rejimlerinin iyileştirilmesine katkı sağlayacağı öngörülmektedir.