Çeşitli Arilkumarin Türevlerinin Glutatyon S-Transferaz Aktivitesi Üzerindeki Etkilerinin İncelenmesi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü, Kimya Anabilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2018
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: BERK ORHAN
Danışman: Özkan Danış
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Kanser, günümüzde hem gelişmiş hem de gelişmemiş ülkelerde insan hayatını etkileyen en ciddi ve yaygın sağlık sorunlarından biridir. Kanser tedavisinde öne çıkan yöntemler kemoterapi, radyoterapi ve cerrahi müdahaledir. Kemoterapi, anti-kanser ilaçlarının kullanımı ile sistematik olarak tümör büyümesini durduran veya yavaşlatan, kanserli hücrelerin yayılmasını kontrol eden, kanser tedavisinde kullanılan en etkili yöntemlerden biridir. Bununla birlikte kemoterapide kullanılan anti-kanser ilaçlarına karşı gelişen çoklu ilaç direnci, kanser tedavisinde elde edilmesi amaçlanan başarıyı önemli ölçüde kısıtlar. Çoklu ilaç direnci, ilaçların hücreden artmış atılımı, programlı hücre ölümünün inhibisyonu, DNA hasar tamiri, ilaç hedef değişimi ve inaktivasyonu gibi farklı mekanizmalarla ortaya çıkabilir. Bu mekanizmalardan ilaç inaktivasyonu ve programlı hücre ölümü inhibisyonunun ortaya çıkmasında en önemli faktörlerden birisi, özellikle akciğer, kolon, böbrek, mide, pankreas, göğüs kanserlerinde Glutatyon S-Transferaz Pi (GSTPi) izoformunun ekspresyonunundaki artıştır. Hücre içi zehirsizleştime reaksiyonlarında görev alan GST enzimleri, özellikle alkilleyici ajanlar olmak üzere, bazı anti-kanser ilaçlarının hücreden hızlı bir şekilde atılmasını sağlayarak etkinliklerini azaltır veya mitojen ile aktive edilmiş protein kinaz enzimleriyle kompleks oluşturarak programlı hücre ölümünün engellenmesine katkıda bulunurlar. Bu sebeple, son yıllarda çoklu ilaç direncini aşmak için destekleyici ajan olarak kullanılabilecek yeni GST inhibitörlerin tasarlanması ve sentezi önem kazanmıştır. Bu çalışmada, Kimya Bölümü Biyokimya ve Organik Kimya laboratuvarlarında daha önceden sentezlenmiş çeşitli arilkumarin, benzokumarin ve biskumarin türevlerinin, rekombinant GSTPi ve yüksek oranda GSTPi içerdiği bilinen insan plasenta GST enzim aktivitesi üzerindeki in vitro etkileri indirgenmiş glutatyon ve 1-kloro-2,4-dinitrobenzen substrat olarak kullanılarak araştırılmıştır. Farklı sübstitüsyonlar içeren 38 kumarin türevi arasında en yüksek aktivite gösteren kumarin türevleri insan plasenta GST enzimi için K8 (4-(3,4-dimetoksifenil)-6,7-dihidroksikumarin, IC50: 3,43 µM), rekombinant GSTPi enzimi için K21 (4-(3,4-dihidroksifenil-6,7-dihidroksikumarin, IC50: 0,135 µM) olarak belirlenmiştir. En yüksek inhibisyon aktivitesine sahip olan kumarin türevlerinden K21 bileşiğinin inhibisyon mekanizması araştırılmış ve kumarin türevinin etkisini geri dönüşümsüz inhibisyon mekanizması ile gösterdiği bulunmuştur. En yüksek aktiviteye sahip olan kumarin türevlerinin rekombinant GSTPi izoenzimi ile etkileşimleri esnek doking metodu ile incelenerek kumarin türevlerinin rekombinant GSTPi izoenzimi ile bağlanma enerjileri araştırılmıştır. Elde edilen verilerin ışığında, yüksek GSTPi inhibisyon aktivitelerine sahip olan kumarin türevlerinin, kanser tedavisindeki başarısızlığın en önemli sebeplerinden biri olan çoklu ilaç direncinin aşılması için yeni yardımcı ilaçların geliştirilmesinde potansiyel öneme sahip olduğu düşünülmektedir.