Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Meslek Bilimleri Bölümü, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2001
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: EYLEM İLKTAÇ KÖRCEĞEZ
Danışman: FEYZA ARICIOĞLU
Özet:Memelilerde yeni bir santral nörotransmitter-nöromodülatör olabileceği ileri sürülen agmatin imidazolin reseptörlerinin endojen ligandıdır. Agmatin I1 ve I2 imidazolin reseptörleri dışında a2-adrenoreseptörlere, serotonin 5HT3 (5-Hidroksi triptamin) ve nikotinik asetilkolin reseptörlerine de bağlanmaktadır. NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptör kanalı içindeki bir bölge ile etkileşerek bu reseptörleri bloke edebilmekte ve NOS (nitrik oksit sentaz) enziminin tüm izoformlarını inhibe etmektedir. Agmatin ağrı mekanizmasında rolü olduğu bilinen bu reseptör sistemleri ile etkileşmekte ve dolayısıyla ağrıyı modüle edebileceği düşünülmektedir. Agmatinin akut ve kronik ağrı mekanizmasındaki rolünü araştırmak için fare ve sıçanda oluşturulan farklı modeller kullanılmıştır. Ağrı eşiğinin akut değerlendirmesi için hot-plate ve tail-immersiyon testleri, kronik ağrı modeli oluşturmak için ise kronik konstriksiyon modeli kullanılmıştır. Agmatin, fareye 20, 40, 80, 100 mg/kg dozlarında intraperitoneal olarak uygulandığında tail-immersiyon testinde doza bağımlı analjezik etki oluşturmakta ve bu etkisi 1 mg/kg yohimbin ve 0.5 mg/kg idazoksan ile engellenmektedir. Hot-plate testinde ise agmatin tek başına herhangi bir etki oluşturmazken, L-NAME'in (N(G)-nitro-L-arjinin metil esteri) (50 mg/kg) analjezik etkisini doza bağımlı olarak potansiyalize etmiştir. Siyatik sinir ligatürasyonu modeli uygulanan sıçanlarda intraperitoneal olarak agmatin 40, 80, 100 mg/kg ve L-NAME 50 mg/kg tek başlarına uygulandığında cerrahi sonrası gelişen allodiniyi azaltmışlar, kombine uygulanmaları durumunda ise daha güçlü bir etki oluşturmuşlardır. Aynı hayvanlarda cerrahi sonrası gelişen spinal hiperaljezi tail-immersiyon testi ile değerlendirildiğinde ise 10, 20, 40 ve 80 mg/kg agmatin uygulanması sonrasında cerrahi öncesi değerlere ulaşıldığı görülmüştür. Bizim bulgularımıza göre agmatin hem akut hem de kronik ağrı modellerinde ağrı eşiğini yükseltmekte, bu etki NOS inhibitörü L-NAME ile potansiyalize olmakta, imidazolin ve a2-adrenoreseptör antagonistleri ile geri dönmektedir. Agmatinin ağrı modülasyonunda yer alan endojen bir madde olduğu ve bu etkiyi büyük olasılıkla nitriderjik sistem, imidazolin reseptörleri ve a2-adrenoreseptörle etkileşerek oluşturduğu düşüncesindeyiz. ABSTRACT THE EFFECT OF AGMATINE ON ACUTE AND CHRONIC PAIN MODELS Agmatine is an endogenous ligand of imidazoline receptors and may be a novel centrally-acting neurotransmitter-neuromodulator. Agmatine interacts both with I1 and I2 imidazoline receptors as well as a2-adrenoreceptors, serotonin 5HT3 (5-hydroxy- triptamine) receptors and nicotinic acetylcholine receptors. It binds a site within the ion channel of NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptors and blocks the receptor channel. Agmatine also inhibits all isoforms of NOS (nitric oxide synthase) enzyme. Agmatine is tought to modulate the pain process by interacting with all of these receptor systems, which are known to havea role in the pain mechanisms,. Different pain models were studied in mice and rat in order to determine the possible role of agmatine in acute and chronic pain mechanisms. Hot-plate and tail-immersion tests were used to determine the acute pain treshold and chronic constriction injury model was used to represent the chronic pain model. When agmatine was injected 20, 40, 80, 100 mg/kg intraperitoneally, it showed analgesic effect dose dependently with tail-immersion test in mice. This effect was blocked with 1 mg/kg yohimbin and 0.5 mg/kg idazoxan. While agmatine doesn't have any effect in hot-plate test, it potentiated the analgesic effect of L-NAME (50 mg/kg) (N(G)-nitro-L-arginin methyl ester) dose dependently. When agmatine 40, 80, 100 mg/kg and L-NAME 50mg/kg were injected intraperitoneally in rats with chronic constriction injury, both of the drugs decreased the post-operative allodynia and if two drugs were administered in combination a potentiation was observed. In the tail-immersion test the rats with chronic constriction injury showed spinal hyperalgesia. After 10, 20, 40, 80 mg/kg agmatine treatment the spinal hyperalgesia reversed to pre-operative values. According to our findings agmatine increases the pain treshold both in the acut and chronic pain models, this effect was reversed with imidazoline and a2-adrenoreceptor antagonists and when agmatine is combined with a NOS inhibitor L-NAME potentiation occurs. Agmatine is thought to be an endogenous substance playing role in pain modulation and this effect is most probably mediated through the interaction of nitridergic system, imidazoline receptors and a2-adrenoreceptors.