Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2014
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: Afsaneh Azhari
Danışman: ATİLA KARAALP
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Takrolimus tarafından azaltılan katalaz aktivitesi nedeniyle artan hidrojen peroksid ve sonucunda oluşan nefrotoksisite, glutatyon peroksidaz (GPx) aktivitesinin artırılmasıyla azaltılabilir gibi görünmektedir. N-asetilsistein ise glutatyon enziminin prekürsörü olduğu ve glutatyun peroksidaz aktivitesinin artışına yol açtığı bilinmektedir. Bu nedenle takrolimusun neforotoksik etkisini azaltabileceği düşünükmektedir. Yaptığımız çalışmada N-asetilsistein’in takrolimus nefrotoksisitesi üzerindeki koruyucu etkileri araştırılmıştır. Çalışmamızda Sprague- dawley sıçanlarından oluşan deney gruplarımıza 1 ay boyunca takrolimus (1 mg/kg/gün) ve NAC (100, 200 ve 300 mg/kg/gün dozlarında (tek başına takrolimus alan control grubu haric)) uygulanmıştır ve bu sürecin sonunda takrolimus ve takrolimus ile birlikte N-asetilsisteinin tedavisinin böbrek fonksiyonu üzerinde etkilerine bakılmıştır. Tek başına takrolimus uygulanan grupta ise kronik nefrotoksisitenin biyokimyasal parametrelerinde (idrar mikroalbümin, serum kreatinin ve BUN düzeyleri) anlamlı bir artış soz konusu iken takrolimus ile birlikte NAC uygulanan gruplarda doza bağımlı olarak azalma izlenmiştir ve bu azalma idrar mikroalbümin düzeyinde 300 mg/kg NAC dozunda, anlamlı olmuştur (p<0,01). Serum kreatinin seviyesinde NAC dozuna bağımsız olarak tek başına takrolimus alan gruba göre anlamlı azalma izlenmiştir (p<0,05). BUN düzeylerinde ise NAC dozuna bağlı olarak anlamlı azalma izlenmiştir (NAC 100 ve 200 mg/kg için; p<0,01 ve NAC 300 mg/kg için; p<0,001). Kronik nefrotoksisitenin en önemli histopatolojik göstergelerinden interstisyel fibrozis ve tübüler atrofi ise tek başına takrolimus uygulanan grupta yaygın olarak bulunmuştur, ancak takrolimus ile birlikte farklı dozlarda (100, 200 ve 300 mg/kg/gün) NAC tedavisi uygulanan gruplarda NAC’in 200 ve 300 mg/kg dozlarında interstisyel fibrozis (p<0,05) ve tübüler atrofi (p<0,05) oluşumunda anlamlı bir azalma söz konusudur. Bu sonuçlara dayanarak N-asetilsistein’in takrolimus nefrotoksisitesinde doza bağımlı olarak koruyucu etkisi olduğu bulunmuştur. Anahtar kelimeler: Takrolimus, N-asetilsistein, glutatyon peroksidaz, nefrotoksisite SUMMARY Whether the nephrotoxic effect of Tacrolimus reduced by N-Acetyl cysteine treatment? The cause of nephrotoxic effect of tacrolimus is related to inhibition in one of antioxidant systems, which is responsible for hydrogen peroxide degradation by catalase enzyme to water and carbon dioxide. But catalase enzyme isn’t the only way to degradation of hydrogen peroxide. Glutathione peroxidase enzyme is catalyzing same reaction by degradation hydrogen peroxide to water and carbon dioxide. So increased hydrogen peroxidase that followed by decreased catalase activity after tacrolimus treatment can be reduced by increasing other enzymatic pathway activity known as glutathione peroxidase (GPx). Glutathione level is the factor which increase GPx activity. Glutathione level is increased by N-Acetyl cysteine (NAC), the precursor of glutathione. By attention to this information it seems NAC can have effect on preventing of nephrotoxicity caused by tacrolimus. İn this studey Sprague-Dawley rats were recieved tacrolimus (1 mg/kg/day) in control group and tacrolimus 1mg/kg/day dose with and NAC in 100,200 and 300 mg/kg/day doses in treatment groups for 28 days. İn the end of study the blood,urinary and kidney samples were collected for biochemical and histopathological investigations. The biochemical markers of tacrolimus nephrotoxicity ( urinary microalbumin,serum creatinin and BUN) showed dramatic increase in kontrol group (tac group) and in NAC treatment groups (NAC 100,200,300 + tacrolimus) it has shown a significant decrease depending to NAC dose . Urinary microalbumin levels showes significant decrease in 300 mg/kg NAC dose (p<0.01). Serum creatinin levels shows significant decrease in all three doses (p<0.05) and BUN shows significant decrease in NAC 100 and 200 mg/kg doses (p<0.01) and 300 mg/kg dose (p<0.001). In control group (only tacrolimus) it hase shown an increase in interstitial fibrosis and tubular atrophy, two important markers of cronic tacrolimus nephrotoxicity and in contrary in NAC treatment groups it has shown a significant decrease in interstitial fibrosis (p<0.05 in NAC 200 and 300) and tubular atrophy (p<0.05 for NAC 200 and 300) depended on NAC dose. This findings confirms the nephroprotective effects of N-acetylcystein in chronic tacrolimus nephrotoxicity depending to NAC dose. Key words: Tacrolimus, N-acetylcystein, glutathion peroxidase, nephrotoxicity