Akademik Veri Yönetim Sistemi
Marmara Üniversitesi Ulusal Eczacılık Kongresi MÜEFKON’25, İstanbul, Türkiye, 8 - 10 Mayıs 2025, ss.106, (Özet Bildiri)
Hemostaz, damar hasarı sonrası pıhtı
oluşumu ile kanamayı durduran ve ardından pıhtıyı eriterek kan akışını
düzenleyen bir süreçtir. Geleneksel antikoagülanların kontrol zorlukları ve
kanama riskleri nedeniyle kullanım sınırlamalarına sahip olduğu bilinmektedir.
Bu yüzden, trombin oluşumunda kritik rol oynayan Faktör Xa’nın (FXa)
inhibisyonunu hedefleyen yeni anti-trombotik ajanlar geliştirilmektedir [1].
Kumarinler, antikoagülan ve anti-trombotik özellikler dahil olmak üzere çok
çeşitli biyolojik aktivitelere sahip olduğu bildirilen geniş bir bileşik
grubudur. Özellikle 3-karboksamit ve 6-substitue analogları ile
pirimidinokumarinler ve amidin içeren kumarinlerin, güçlü anti-trombosit ve FXa
inhibisyon aktiviteleri gösterdiği bilinmektedir [2,3]. Çalışmamızda 8 adet
kumarin-ftalonitril (7-hidroksikumarin türevleri) hibritinin FXa inhibisyon
aktiviteleri belirlenmiş ve spektroskopik yöntemler ile sığır serum albümine
(BSA) bağlanma çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Hesapsal kimya uygulamaları
ile bileşiklerin FXa ve BSA’ya bağlanma afiniteleri, aktif bölgedeki
konformasyonları, etkileşimde bulundukları amino asitler ve etkileşim türleri
analiz edilmiştir. Yapılan in vitro çalışmalarda en iyi FXa
inhibisyon aktivitesi gösteren bileşiğin 47,56 μM IC₅₀ değeri ile
3-[7-Hidroksi-3-(bisfenil)kumarin]ftalonitril (F3) bileşiği olduğu
belirlenmiştir. F3 bileşiğinin farmakokinetik özelliklerini daha iyi anlamak
amacıyla gerçekleştirilen bağlanma çalışmalarında ise BSA’ya bağlanma sabitinin
(Kₐ) 10⁴-10⁶ M⁻¹ aralığında olduğu tespit edilmiştir. Elde edilen bu bağlanma
sabitinin protein-ilaç kompleksleri için uygun olduğu bilinmektedir. F3
bileşiği ve proteinler arasındaki moleküler etkileşimleri detaylı incelemek
amacıyla yapılan in silico çalışmalarda ise bileşiğin FXa ve
BSA’nın aktif bölgelerinde bağlanma enerjileri sırasıyla -9.5 ve -11.90
kcal/mol olarak bulunmuştur. Bu bulgular, F3 bileşiğinin güçlü bir FXa
inhibisyon potansiyelini ve BSA ile etkileşiminin ilaçlanabilirlik açısından
uygunluğunu göstermekte, yeni nesil antikoagülan ilaç geliştirme çalışmalarına
katkı sağlayabileceğini ortaya koymaktadır.
Anahtar Kelimeler: Albümin, Antikoagülan, Faktör Xa, Kumarin, Moleküler
Yerleştirme
Teşekkür: Bu çalışma Marmara Üniversitesi tarafından
ADF-2023-10848 proje numarası ile desteklenmektedir.