Bazı 7-hidroksi kumarin bileşiklerinin pıhtılaşma faktörü Xa ve antidiyabetik enzimlerin aktiviteleri üzerine etkilerinin incelenmesi

Tez Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Lisansüstü Eğitim Enstitüsü, Biyokimya Anabilim Dalı Başkanlığı, Türkiye

Tez Danışmanı: Özlem Saçan

Tezin Onay Tarihi: 2023

Tezin Dili: Türkçe

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Kumarinler; antioksidan, antibakteriyel, antifungal, anti-viral, antibiyotik, antitümör, antikoagülan, anti-diyabetik ve antikanser gibi biyolojik aktiviteleri olan moleküllerdir. Kumarinlerin α-amilaz, α-glukozidaz ve üreaz enzimlerini inhibe ettiği bilinmektedir. α-Amilaz ve α-glukozidaz enzimlerinin inhibitörleri, insülin hormonunun işlev bozukluğunun sonucunda anormal yüksek kan şekeri ile karakterize edilen diyabet hastalığının tedavisinde uzun yıllardır kullanılmaktadır. Ayrıca kumarin türevlerinin üreaz inhibitör aktiviteleri olduğu bilinmektedir. Üreaz enzimi, bakteriler için uygun yaşam koşulları sağlayarak tüberküloza, mide ve peptik ülserlere, akut ve kronik enfeksiyonlara sebep olur.

İlaç çalışmalarında hesaplamalı kimya ve modelleme olmaksızın hedeflenen sonuçlara ulaşmak imkânsızdır. Moleküler yerleştirme, hesapsal kimya uygulamasıdır ve hedef biyomolekülünün geometrisine ve yapısına dayanarak ligandın proteine bağlanma afinitesini tahmin edebilen ve ilaç tasarımında kilit rolü olan bir araştırma alanıdır.

Çeşitli ve yüksek biyolojik etki potansiyeli olan, 5 tanesi özgün 8 adet 7-hidroksikumarin türevleri (kumarin-ftalonitril türevleri) sentezlenmiştir. Bileşiklerin yapıları FT-IR ve ¹H-NMR yöntemleriyle doğrulanmıştır.

Yapılan in silico çalışmalar ile bileşiklerin enzimlere bağlanma enerjileri, ligand verimliliği değerleri ve amino asit kalıntıları ile etkileşim türleri belirlenmiştir. Ayrıca sentezlenen kumarin-ftalonitril türevlerinin ilk kez α-amilaz, α-glukozidaz ve üreaz inhibitör aktiviteleri ile birlikte antikoagülan etkileri in vitro yöntemler kullanılarak araştırılmıştır.

Gerçekleştirilen in vitro denemeler neticesinde elde edilen biyolojik aktivite sonuçlarına göre; K1, K2, K4 ve K8 bileşiklerinin IC₅₀= 612.85-1056.31 µM değerleriyle, referans bileşik olan kuarsetinden (IC₅₀= 1076.80 µM) daha yüksek α-glukozidaz inhibitör aktivite gösterdiği belirlenmiştir. Bu yapılar içerisinden K8 molekülü, serinin en aktif bileşiği olarak tespit edilmiştir. K7 bileşiği IC₅₀= 1163.89 µM değeriyle, referans bileşik olan tiyoüreden (IC₅₀= 2287.95 µM) daha yüksek üreaz inhibitör aktivite göstermiştir. Ayrıca kumarin bileşiklerinin tromboplastik aktivite üzerine olan etkileri incelendiğinde; K2, K3, K6 ve K7 bileşiklerinin pıhtılaşma süresini uzattıkları bulunmuştur.

Tez çalışmamızdan elde edilen sonuçlar neticesinde, kumarin-ftalonitril türevlerinin α-glukozidaz ve üreaz inhibitör aktiviteleri ile birlikte antikoagülan etkileri açısından umut verici bileşikler olarak değerlendirilmiştir.