Akademik Veri Yönetim Sistemi
Barış S. (Yürütücü), Öğülür İ., Özen A. O., Kıykım A., Chatila T.
TÜBİTAK Projesi, 2017 - 2020
Primer immün
yetmezlikler (PİY) tekrarlayan enfeksiyon bulgusu ile karakterize kronik bir
hastalık grubudur. Bu grupta yer alan hastalıkların büyük bir bölümü monogenik
kalıtım özelliği gösterir ve akraba evliliğinin sık olduğu bölgelerde görülme
oranı fazladır. Son yıllarda gelişen genetik sekanslama yöntemleri ile PİY
içerisinde birçok yeni gen mutasyonu tanımlanmıştır. Yeni tanımlanan bu genetik
bozukluklar arasında LRBA (lipopolysaccharide-responsive
beige like anchor protein) ve CTLA4 (cytotoxic
T lymphocyte antigen 4) genlerindeki fonksiyon kaybına yol açan mutasyonlar ve STAT1 (signal transducer and activator
of transcription 1) genindeki fonksiyon kazanımı mutasyonları ile
ilişkilendirilmiş immün disregulasyon sendromları bulunmaktadır. Belirtilen bu hastalıklardaki ortak özellik
klinikte tekrarlayan enfeksiyonların yanı sıra otoimmünitenin fazla olmasıdır. Bu nedenle genellikle
daha kötü seyir gösterirler. Bununla birlikte bu hastalıklar semptom olarak
benzerlik gösterseler de altta yatan moleküler bozuklukla ilişkili olarak
farklı bir şekilde tedavi edilmektedir. Hastaların erken tanı alması ve
erken dönemde komplikasyonlar gelişmeden önce uygun şekilde tedavi edilmesi de son
derece önemlidir. Ancak klinik başvuru yakınmalarındaki benzerlikler
nedeniyle çoğu zaman kesin tanı için genetik yöntemlerine ihtiyaç duyulmaktadır.
Bu nedenle tanıda gecikmeler yaşanmaktadır. Tanısal zorlukların yanı sıra, yeni
tanımlanmış bu hastalıkların uzun dönem takip verileri olmadığı için çoğu zaman
kanıtlanmış tedavileri bulunmamakta, bu da bu alanda çalışan hekimler için
zorluk yaratmaktdır.
Ünitemizde
bu hastalık grubunda yer alan olgular takip edilmekte olup, bu hastalıkların
daha iyi anlaşılabilmesi için tanısal ve fonksiyonel çalışmalar yürütülmektedir.
Örneğin LRBA, CTLA4, FOXP3 ve STAT1 proteinleri
akım sitometri yöntemiyle tayin edilmekte ve bu hastalıklarda hücre içi
interlökin (IL)-17 ve interferon (IFN)-g gibi sitokinler çalışılmaktadır. Yapmayı
planladığımız bu yeni çalışmamızda temel olarak iki amacımız mevcuttur: 1) Klinik bulguları ve bir takım immün
belirteçleri içeren tanı algoritması geliştirerek bahsi geçen hastalıkların
erken ve güvenilir bir şekilde tanınması, 2) Uygun
hastalara bir yıl boyunca verilecek tedaviyle (LRBA ve CTLA4 eksikliği için abatacept,
STAT1 fonksiyon kazanımı için ise ruxolitinib) klinik bulguların ve tanı
sırasında kullanılan immünolojik belirteçlerin nasıl değiştiğinin
araştırılmasıdır.
Marmara
Üniversitesi, Çocuk Allerji ve İmmünoloji Kliniğinde sık görülen
lenfoproliferasyon, otoimmünite ve sık enfeksiyon geçirme gibi bulguları olan
hastalarda yeni tanımlanmış bu immün yetmezliklerin bir takım immün belirteçlerden
(foliküler hücre (TFH) yüzey boyaması, LRBA, CTLA-4, FOXP3 ve fosfo-STAT1 hücre
içi boyama, Th1/Th17 hücre oranı ve soluble (s)CD25 düzeyi) oluşan tanı
algoritması kullanarak tanınması sağlanacaktır. Daha sonra çalışma süresi
içerisinde takip edilecek olan bu hastalara başlanacak tedavilerin (LRBA ve CTLA4 eksikliği için
abatacept, STAT1 fonksiyon kazanımı için ise ruxolitinib) klinik bulgular ve bahsedilen immün
belirteçler üzerindeki etkisi incelenecektir. Bunun için çalışmanın başında, 3,
8. ve 12. aylarda klinik ve laboratuvar değerlendirme yapılacaktır.
Ülkemizde
PİY’ler batı toplumlarına göre çok daha sık görülmesine rağmen bu hastalıklarla
ilgilenen merkezlerin azlığı ve tanısal kısıtlılık nedeniyle hastalara çoğu
zaman tanı koyulamamaktadır. Bu durumdan dolayı hasta örnekleri çoğu zaman yurt
dışına gönderilmekte ve bu da tanıda gecikmelere neden olabilmektedir. Bu
nedenle ülkemiz koşullarında daha basit tarama yöntemleriyle (akan hücre cihazı
ve enzim-ilişkili immünosorbent testi gibi) hastalıkların tanısını koymak ve
komplikasyon gelişmeden hedefe yönelik tedavilerin başlanması hedeflenmelidir.
Bu bağlamada çalışmamız sırasında bakacağımız laboratuvar parametrelerinin
hastalıkların tanısı erken koymada ve kullanılan ilaçların başarısı göstermede
yararlı olacağını düşünmekteyiz. Ayrıca, projemizde erken tanı ve tedavinin
yanında, bu hastalıkların ülkemizdeki sıklığı hakkında bilgi elde edilmesi de mümkün
olabilecektir. Klinik bulguların ve tarama testlerinin birleştirerek
oluşturduğumuz tanı ve tedavi algoritmasının başarısının gösterilmesi
projemizin özgünlüğünü oluşturmaktadır.
Bu konuda literatürde yapılmış her hangi bir çalışma
bulunmamaktadır. Ülkemiz koşullarında, kolay tarama yöntemleriyle hastalık
tanısı koymak ve bu sayede komplikasyon gelişmeden hedefe yönelik tedavi
başlamak genetik tanıya göre daha akılcı bir yaklaşımdır. Bu yaklaşım hem
bilimsel anlamda hastalıkların erken tanısı ve tedavisi hakkında önemli
bilgiler sağlayabilecek hem de ülke ekonomisine katkıda bulunarak yurt dışı
olan merkezlere bağımlılığımızı azaltabilecektir.