Heterosiklik bileşiklerin monoamin oksidaz ve kolinesteraz enzim aktiviteleri üzerine etkilerinin belirlenmesi

Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, BAP Doktora, 2026 - 2028

Proje Türü: Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje
Destek Programı: BAP Doktora
Başlama Tarihi: Mayıs 2026
Bitiş Tarihi: Mayıs 2028

Proje Özeti

Yaşam süresinin uzaması ve tıp alanındaki gelişmeler sayesinde dünya genelinde yaşlı nüfus oranı giderek artmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 60 yaş ve üzeri nüfusun 2050 yılı itibariyle 2.1 milyara ulaşacağını bildirmektedir. Bu demografik dönüşüm, nörodejeneratif hastalıkların görülme sıklığını da beraberinde arttırmaktadır. Alzheimer Hastalığı (AH) ve Parkinson Hastalığı (PH), yaşlılıkla doğrudan ilişkili olan ve bireylerin hem bilişsel hem de motor becerilerini ciddi şekilde etkileyen ilerleyici nörodejeneratif bozukluklardır. Bu hastalıklar için günümüzde uygulanan tedaviler yalnızca semptomatik rahatlama sağlamakta, hastalığın ilerleyişini durduramamaktadır. Bu çerçevede, AH ve PH’larının tedavisinde monoamin oksidaz A (MAO-A), monoamin oksidaz B (MAO-B), asetilkolinesteraz (AChE) ve bütirilkolinesteraz (BuChE) enzimlerinin, nörotransmitter düzeylerinin düzenlenmesinde görev almaları, farmakolojik müdahaleye açık olmaları ve klinik önemi yüksek olmaları nedenleriyle önemli biyolojik hedef noktalardır. Bu enzimlerin, aktivitelerini azaltmak ve/veya durdurmak gibi çoklu hedeflere yönelik yaklaşımlar umut vadetmektedir. MAO-B inhibitörleri PH tedavisinde, AChE inhibitörleri ise AH’de bilişsel gerilemeyi yavaşlatma amacıyla kullanılmaktadır. Bununla birlikte, tek hedefe odaklanan ilaçların sınırlı etkinliği nedeniyle, günümüzde çoklu hedefe yönelik ilaç tasarımı (MTDL) stratejisi büyük ilgi görmektedir. Bu strateji doğrultusunda, MAO-A, MAO-B, AChE ve BuChE enzimlerini aynı anda etkileyebilecek moleküllerin tasarımı büyük bir bilimsel gereksinim haline gelmiştir.

Proje kapsamında, heterosiklik temelli kumarin bileşiklerinin biyolojik aktiviteleri; MAO-A, MAO-B, AChE ve BuChE enzimlerinin aktiviteleri üzerine etkilerinin in vitro inhibisyon testleriyle değerlendirilecek ve yüksek inhibisyon etki gösteren bileşikler belirlenecektir. Bileşiklerin, hücre hattında gerçekleştirilecek sitotoksisite testleri ile toksisite değerleri hesaplanacaktır. Yürütülmesi planlanan enkapsülasyon işlemleri ile bileşiklerin, kan beyin bariyer geçişinin arttırılması da hedeflenmektedir. Ayrıca, in silico çalışmalar (moleküler docking) ile bileşiklerin, hedef enzimlerin aktif bölgeleriyle olan bağlanma modları, bağlanma enerjileri ve etkileşimleri detaylı olarak analiz edilecektir. Bu analizler, moleküllerin potansiyel inhibitör olup olmadığını teorik olarak da destekleyecek; böylece deneysel ve hesaplamalı veriler birbiriyle karşılaştırılabilecektir. Sonuç olarak bu çalışma, nörodejeneratif hastalıkların moleküler temeline yönelik çok yönlü bir yaklaşım sunmaktadır.