Akademik Veri Yönetim Sistemi
Türkdoğan D. (Yürütücü)
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, 2016 - 2019
Bu çalışmada
etyolojisi çeşitli laboratuvar ve radyolojik yöntemlerle saptanamayan erken
başlangıçlı epileptik ensefalopati (EBEE) olgularında tüm ekzon dizileme
yöntemi ile tanımlanmış genlerin incelenmesi ve ilişki saptanamayan olgularda
yeni genlerin araştırılması amaçlanmıştır.
EBEE yaşamın ilk
yıllarında başlayan, sıklıkla tedaviye dirençli nöbetler ve motor-sosyal-dil alanlarında
önemli gelişim geriliklerine neden olan bir hastalıktır. Hastalığın doğrudan ve
geç komplikasyonları, farklı düzeylerde otistik spektrum bozuklukları,
orta-ağır öğrenme güçlükleri ve sosyal uyum bozuklukları şeklindedir. Değişik
klinik bulguları olan epileptik sendromları içeren EBEE’de etyoloji çeşitlilik arzeder. Hastalığa neden
olan başlıca etkenler; merkezi sinir sistemi gelişimsel bozuklukları, hipoksik
iskemik süreçler, intrauterin-perinatal dönem enfeksiyonları, vasküler olaylar,
doğumsal metabolik hastalıklar olarak sıralanabilir. Bununla birlikte kromozom
bozuklukları ya da tek gen defektleri sonucu gelişen çeşitli sendromlar (Down
sendromu, Tuberoskleroz, Angelman ve Rett S. gibi) da az görülen nedenler
arasındadır.
Son yıllarda
moleküler genetik dünyasında gelişen yöntemlerle EBEE ile ilişkilendirilen pek
çok gen tanımlanmıştır ve bunların sayısı hızla artmaktadır. Bu genlerin önemli
bir kısmı sinaptogenez, dendritik dallanma, nöronal göç ve farklılaşma, nörotransmitter
yapım ve salınımı, nöron zarı reseptör yapı ve işlevleri ve nöronal taşıyıcılarla
ilişkili olup MSS gelişimi ve organizasyon şemaları ve epilepsi patogenezini
anlamamız konusunda büyük katkıda bulunmaktadır. Nöbet patogenezinin
aydınlatılması özgün tedavi geliştirilmesine, mevcut ilaçlarla akılcıl bir
tedavi planlanarak nöbetleri arttırıcı ilaçlardan sakınılmasını sağlamaktadır.
Şu ana kadar elde ettiğimiz veriler, bu epileptik sendromlarda önemli oranda
genotipik heterojenite olduğunu göstermektedir. Aynı sendrom ile ilişkili
farklı genlerin bulunuşu ya da aynı genin klinik ve prognozu farklı epileptik
sendromlarla ilişkilendirilmesi, epileptogenezde etkili süreçlerin oldukça
karmaşık olduğunu ortaya koymaktadır. Ayrıca tanımlanan gen defektlerinin büyük
çoğunluğunun de novo mutasyonları içermesi genetik danışmayı da
güçleştirmektedir. Hastalığın
moleküler patolojisinin aydınlatılması, 1- etyolojinin belirlenmesi, 2-hastalığın seyrinin
öngörülebilmesi, 3-etkin tedavi yaklaşımlarının belirlenebilmesi, 4- etkilenme
olasılığı olan aile bireylerinin belirlenmesi ve tekrar riskinin tahmini için
önem arz etmektedir. Ne var ki ilişkili genlerin çok sayıda olması ve moleküler
çalışmaların yüksek maliyet gerektirmesi, EBEE hastalarında genetik temelinin
belirlenmesini zorlaştırmaktadır.
EBEE tanısı konulmuş 13 hastada yeni nesil dizileme
yöntemiyle tüm ekzon analizi yapılarak hastalıkla ilişkili
olan ya da ilişkili olabileceği düşünülen genlerde olası mutasyonların
varlığının daha düşük maliyetle, daha kısa zamanda ve daha az iş gücü kullanılarak
bulunması hedeflenmektedir. Ayrıca bu genlerde hiçbir mutasyon tespit
edilemeyen hastalarda da diğer kodlayan bölgelerde hastalıkla ilişkili
olabilecek yeni aday genler araştırılacaktır.
Daha önce
tanımlanmış veya tanımlanmamış gen patolojilerinin bulunması ile EBEE
etyolojisinin aydınlatılması ve daha önce tanımlanmış gen patolojilerinin
bulunması ile bildirilen fenotipe katkıda bulunulması amaçlanmaktadır. Bunlara
ek olarak yeni gen patolojilerinin bulunması durumunda özgün fenotipin tanımlanması
ve aileye genetik danışma verilebilmesi hedeflenmektedir.
Ayrıca;
bu çalışma içinde geçerli olmayacak ancak bu çalışmadan elde edilen çıktılarla
ilerideki araştırmalara konu olabilecek hedefler de
saptanan gen patolojilerinin epilepsi patogenezini ve MSS gelişim ve
organizasyonunu anlamamıza katkı sağlaması ve saptanan gen patolojilerinin epilepsi
patogenezine uygun özgün tedavi yaklaşımlarına yönlendirmesi şeklinde
sıralanabilir.