Akademik Veri Yönetim Sistemi
Süsleyici B. (Yürütücü), Çevik M.
Diğer Resmi Kurumlarca Desteklenen Proje, 2018 - 2022
Araştırmamızda kolorektal kanser (KRK)
karsinogenezinde, malignitesinde ve tedavisinde rol alan farklı moleküler
genetik mekanizmaların aydınlatılması ve yeni ilaç hedeflerinin keşfi amacı ile
KRK hastalarında karsinogenezin farklı basamaklarında görev alan molekülleri
kodlayan DNA bölgelerindeki polimorfizmlerin etkilerini detaylı olarak
inceledik.
Çalışmamızda kemoterapi sonrası gözlenen yan
etkilerin ve ilaç cevaplarının 5-FU metabolizmasında rol alan DPYD, MTHFR ve
TYMS genlerindeki polimorfizmler ile ilişkilerini inceledik ve bu varyantların
allel sıklıklarını da tespit ederek 5-FU kaynaklı ciddi yan etkilerin ortadan
kaldırması/azaltılması için Türk toplumuna ait genetik risk haritasının
oluşturulmasına temel olabilecek veriler elde ettik. Araştırmamızda DPYD
496A>G polimorfizminin 5-FU kaynaklı advers olaylara karşı koruyucu
olabileceğini tespit ettik ve elde ettiğimiz verilerin DPYD 496A>G
polimorfizminin fonksiyonel olarak sınıflandırılmasına katkı sağlayacağı
düşüncesindeyiz. Ayrıca VEGF-A +405G>C polimorfizminin hasta sağ kalım
süreleri üzerinden bevasizumab tedavisi cevabı ile ilişkili olabileceğini
saptamış olup bu konuda öncü sayılabilecek sonuçlar kaydettik.
KRK karsinogenezinde ve invazyonunda görev alan
endotelyal-mezenkimal geçişte görevli SNAI1 ve LOXL2; bağışıklık cevabında
görevli PD-1 ve PDL-1; anjiyogenezde görevli VEGF-A moleküllerinin
fonksiyonlarını etkileyebilecek polimorfizmlerin etkilerinin ortaya çıkarılması
amacı ile KRK hastaları ile kanser teşhisi ve geçmişi olmayan kontroller
karşılaştırmalı olarak analiz edildi. PD-1 rs36084323 ve rs7421861 ve PDL-1
rs2282055 polimorfizmleri KRK için genetik birer risk faktörü olarak tespit
edilmiş olup bu konuda Türk toplumundaki ilk verileri literatüre kazandırdık.
Bilgimiz dahilinde çalışmamız PDL-1 rs2282055 polimorfizminin KRK riski ile
ilişkisini ortaya koyan ilk çalışma olma niteliğini taşımaktadır.
KRK’da primer tümör yeri hastalığın seyri,
prognozu ve ilaç cevabı ile doğrudan ilişkili olabileceğinden ve genetik
farklılıkların tümüyle ortaya çıkarılmasının tedavi başarısını artırma
potansiyeli olduğundan araştırmamızda DPYD, MTHFR, TYMS, SNAI1, LOXL2, PD-1,
PDL-1 ve VEGF genlerine ait spesifik varyasyonların primer tümör
lokalizasyonuna olan etkilerini inceleyerek literatüre geniş çapta veri
kazandırdık. Çalışmamızda DPYD 496A>G ve VEGF-A +405G>C polimorfizmleri
primer tümör lokalizasyonu ile ilişkili bulunmuş olup sonuçlarımız KRK’nın
kişiselleştirilmiş tedavi rejimlerinde primer tümör yerinin etkisinin
farkındalığını artırması açısından önem taşımaktadır.
Metastazın KRK’da mortalitenin temel sebebi
olması sebebi ile, metastazı tetikleyen ve seyrini etkileyen, bireyler arasında
da değişiklik gösteren moleküler genetik etkileşimlerin aydınlatılması amacı
ile DPYD, MTHFR, TYMS, SNAI1, LOXL2, PD-1, PDL-1 ve VEGF genlerine ait
varyasyonların KRK metastazı ile olan ilişkilerini detaylı olarak inceledik.
Çalışmamız Türk KRK hastalarında metastaz sürecinde VEGF-A -460C>T ve DPYD
496A>G polimorfizmlerinin etkilerini ortaya koyan ilk çalışmadır.
Araştırmamız aynı zamanda KRK hastalarında SNAI1 rs6125849 polimorfizminin tek
başına; LOXL2 rs6999447 ile SNAI1 rs6125849 polimorfizmlerinin ise sinerjetik
olarak metastatik fenotiple sonuçlanan etkilerini ilk kez rapor eden çalışma
olma niteliği taşımaktadır.
Son olarak, hastaların sağ kalım sürelerini
etkileyen genetik faktörlerin ve etkileşimlerin tespit edilmesi hastalığın
seyri ile ilgili başarılı bir prognoz ile sonuçlandığından DPYD, MTHFR, TYMS,
SNAI1, LOXL2, PD-1, PDL-1 ve VEGF polimorfizmlerin KRK hastalarının
progresyonsuz ve genel sağ kalım süreleri ile ilişkilerini inceledik.
Çalışmamızda PD-1 rs36084323, PDL-1 rs822336 ve PDL-1 rs2282055, DPYD 85T>C
polimorfizmleri hastaların sağ kalım süreleri ile ilişkili bulunmuştur. Bilgimiz dahilinde sonuçlarımız PD-1, PDL-1
ve DPYD polimorfizmlerinin Türk KRK hastalarının sağ kalımlarına olan
etkilerini kapsamlı şekilde ortaya koyan ilk çalışmadır ve konu ile ilgili
sınırlı veri bulunan literatüre yeni bilgiler kazandırmıştır.
Tez çalışmamız bireylere has genetik
farklılıklardan yararlanarak KRK onkogenezinde, malignitesinde, ilaç cevabında
ve sağ kalımında rol oynayan moleküler genetik arka planının anlaşılmasına ve
klinik pratikte izlenen terapötik seçeneklerin iyileştirilmesine katkı
sağlamanın yanı sıra yeni araştırmalara teşvik edici niteliktedir.