Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tapşın Güllüoğlu S., Güllüoğlu Ş., Taktak Karaca B. (Yürütücü), Akkoç T., Karataş Brıstow H.
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, 2024 - 2026
Akut Miyeloid Lösemi (AML) hastalarının birçoğunda Hox genlerinin aşırı ifadesi veya genetik mutasyonlarının bulunduğu gözlemlenmiştir. Anormal Hox protein ekspresyonu hematopoetik hücrelerin kontrolsüz büyümesine ve AML'nin patogenezine katkıda bulunmaktadır. Hox proteinlerinin hematopoetik sistemdeki rolü, hematolojik malignitelerin kontrolü ve tedavisi üzerindeki etkisini anlamak aktif bir araştırma alanıdır. Hox ve Pbx, embriyo gelişiminde önemli rol oynayan iki transkripsiyon faktörüdür. Bu faktörlerin deregülasyonu sonucu kanser oluşumu, yayılması ve hücre ölümüne direnç ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, Hox ve Pbx proteinleri arasındaki etkileşimi inhibe eden moleküller, kanserdeki Hox-Pbx fonksiyonlarının anlaşılmasında ve yeni tedavi yöntemlerinin geliştirilmesinde önemli rol oynamaktadır.
Geçmiş araştırmalar, Hox1-8 proteinlerinden türetilen peptitlerin Hox-Pbx etkileşimini inhibe edebileceğini ve antikanser aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Ancak, bu peptitler, terapötik amaçlar için yetersiz stabiliteleri ve permeabiliteleri nedeniyle kullanışsızdır. Ayrıca, yapı-etki ilişkileri ve iyileştirmeleri hakkında yapılmış çok az çalışma mevcuttur ve HoxA9 için herhangi bir inhibitör keşfedilmemiştir.
TÜBİTAK 121S5519 numaralı projemizde HoxA9-Pbx1 kristal yapısını kullanarak, HoxA9'dan türetilen ve Pbx1 ile etkileşebilen, hücre içine girebilen (permeabilite), stabil, etkili, peptit benzeri (peptidomimetik) HoxA9-Pbx1 protein-protein etkileşim inhibitörleri geliştirilmiştir. İlk olarak, inhibitörlerin Pbx1 ile etkileşimi fluoresans polarizasyona dayalı biyokimyasal yöntem geliştirilmiştir. Planladığımız projemizde ise en muhtemel peptit dizisi kullanılarak yapı-etki ilişkileri çalışmaları yapılacak ve aynı molekül üzerinde Pbx1 ile etkileşimi artırıcı gruplar birleştirilerek potent peptidomimetikler oluşturulacaktır. Daha sonra, bu peptidomimetiklerin stabiliteleri ve permeabiliteleri değerlendirilecek ve zayıf noktalar tespit edilip peptit modifikasyonuna gidilecektir. Pbx1 ile yüksek bağlanma afinitesine sahip, stabil ve iyi permeabilite gösteren peptidomimetiklerin AML hücrelerindeki fonksiyonel etkinliklerinin anlaşılması ve kanser başkalaşımına (differentiation) etkisinin araştırılması amacıyla hücre deneyleri yapılacaktır.
Bu hedefler doğrultusunda projemiz, beş disiplin arası iş paketinden oluşmaktadır: 1) Pbx1/3 ile HoxA9 etkileşimini engelleyecek molekül/lerin sentezi, 2) İnhibitör geliştirme sürecinde test edilecek proteinlerin ekspresyonu ve saflaştırılması, 3) Sentezlenen peptitlerin Pbx1 ile etkileşimlerin tespiti için fluoresans polarizasyona dayalı biyokimyasal yöntemle karakterizasyonu, 4) Peptidomimetik inhibitörlerin amaca yönelik modifikasyonu, 5) Karakterize ve modifiye edilen inhibitörlerin hücre düzeyindeki etkilerinin araştırılması
Projemizin başarılı bir şekilde tamamlanması durumunda, HoxA9'u taklit eden inhibitörler geliştirilmiş olacaktır. Ayrıca, bu çalışma, bir Hox peptidinin yapı-etki ilişkilerini araştırmak, stabilitelerini ve permeabilitelerini iyileştirmek için bir ilk olacaktır. Bu nedenle, projemiz uluslararası düzeyde, yeni bir sınıf peptidomimetik ve küçük molekül Hox-Pbx inhibitörlerinin geliştirilmesine yol gösterici olacak ve Hox ve Pbx fonksiyonlarının fizyolojik ve patolojik koşullarda anlaşılmasına büyük katkı sağlayacaktır.