Proje Özeti

Abdominal aort anevrizması (AAA), aortun normal yapısını kaybetmesi sonucu meydana gelen aort duvarındaki zayıflama ile birlikte aort damarının genişlemesi olarak tanımlanmaktadır. Görülme sıklığı yaş ile doğru orantılı olarak artmakta, özellikle 65 yaş üstü erkeklerde yaygın olarak görülmekte ve tedavisi, anevrizmanın bölgesi, çapı ve hastanın sağlık geçmişine göre planlanmaktadır. Cerrahi boyutlu AAA varlığında müdahale edilmediği takdirde nihayetinde %80’den yüksek bir oranda ölümle sonuçlanan aort yırtılması gözlenmektedir. AAA genellikle yırtılma oluşana kadar semptom göstermemektedir ve bu nedenle teşhis edilmesi zor bir hastalıktır. Yırtılmaya bağlı ölüm oranını düşürmek ancak erken teşhis ve seçici tedaviler ile sağlanabilecektir. Dolayısıyla AAA riski olan hastaların belirlenmesi ve erken dönemde teşhis edilebilmesi için yeni ve güvenilir sonuç veren yöntemlere ihtiyaç duyulmakta, ancak kullanılan teşhis yöntemlerin çeşitliliği ve çoğunlukla semptom göstermeyen bir hastalık oluşu tanıyı karmaşıklaştırmaktadır. Bu bağlamda, invaziv olmayan ve istikrarlı sonuç veren kan analizleri çekici bir alternatif olarak görülmektedir. Kan analizleri ile AAA teşhisinde yaşanan temel sorun ise henüz yüksek doğruluk ile AAA varlığını tanımlayabilen işaretçi moleküllerin bulunmamasıdır.

Son yıllarda kardiyovasküler hastalıklarda tanısal başarıya duyulan ihtiyaçla birlikte metabolik profilleme çalışmaları hızlanmıştır. Metabolit profillerinin analizi teşhise yönelik işaretçi moleküllerin belirlenmesinin yanı sıra hastalık fenotiplerini tanımlayan fizyolojik ve patolojik mekanizmaları aydınlatarak çeşitli tedavi olanakları yaratma avantajına da sahiptir. AAA hastalarında metabolit profillerinin incelenmesi, erken teşhis olanağı sunan işaretçi moleküllerin tanımlanması ve hastalığın mekanizmasının aydınlatılması açısından büyük önem taşımaktadır. Mevcut çalışmalarda incelenen örnek sayısı sınırlayıcı olduğundan AAA ile ilişkili metabolitlerin incelendiği daha çok çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Kardiyovasküler hastalıkların birçoğunda mikroRNA’ların (miRNA’ların) düzenleyici olduğu tespit edilmiş ve bu hastalıkların patogenezinde miRNA ekspresyon düzeylerinde değişiklikler saptanmıştır. Çalışmalar miRNA'ların AAA gelişiminde de önemli bir rol oynadığını ortaya koymaktadır, ancak AAA varlığında ekspresyonu anlamlı ölçüde değişim gösteren miRNA’ların küçük bir kısmı tutarlılık göstermekte ve AAA için henüz potansiyel moleküler işaretçiler olarak değerlendirilmektedir. Bu nedenle miRNA’ların AAA patolojisindeki rollerinin araştırılması ve AAA’ya özgü miRNA’ların tanımlanması gerekmektedir.

Önerilen projede amaç AAA hastalığının erken teşhis ve tedavisine yönelik yeni biyobelirteçlerin ve ilaç adaylarının belirlenmesi yoluyla yeni tanı ve tedavi stratejilerin geliştirilmesidir. Bu amaca yönelik olarak proje kapsamında hastane merkezli, kesitsel bir vaka-kontrol çalışması planlanmıştır. İlk aşamada ön çalışmalar kapsamında çoklu omik verilerinin entegrasyonu temelli in silico sistem biyolojisi araçları ile saptanan biyobelirteç potansiyeli yüksek işaretçi moleküllerin, AAA hastalarında kontrol grubuna oranla gösterdiği değişiklikler deneysel çalışmalar ile saptanacak ve hastalık patogenezi üzerine etkileri incelenecektir. Anlamlı değişim gösteren moleküller biyobelirteç ve ilaç hedefleri olarak değerlendirilecektir. Ardından bu molekülleri ve ilişkili oldukları yolakları hedefleyen ilaçlar in silico ilaç repozisyonu teknikleri ile belirlenecek ve istatistiksel olarak anlamlı olduğu tespit edilen ilaçların ayrıntılı bilgileri de toplanarak (yan etki, temin durumu, FDA onayı, önceki araştırma çalışmalarında kullanımı vb.) ıslak laboratuvar çalışmaları için aday ilaçlar saptanacaktır. Aday ilaçların gen ekspresyonu üzerindeki etkileri aort hücre hatları kullanılarak, hücre kültürü deneylerinde mikrodizin analizleri ile belirlenecektir. Elde edilecek çıktılar doğrultusunda, proje kapsamında AAA’nın erken teşhisine olanak sunan işaretçi moleküllerin tanımlanması, hastalık patogenezi üzerine etkilerinin incelenmesi ve tedaviye yönelik aday ilaçların belirlenmesi hedeflenmektedir.