Akademik Veri Yönetim Sistemi
Yalçın B. (Yürütücü), Danış Ö., Kavaklı İ. H., Barış İ., Sürme S., Özdemir M., et al.
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, BAP Araştırma Projesi, 2025 - 2028
Nörodejeneratif rahatsızlıklar beyinde nöronların fonksiyonlarını kaybetmeleri ile gelişen ve nöron kayıpları ile ilerleyen kronik, henüz tedavisi bulunamamış olan rahatsızlıklardır. Alzheimer ve Parkinson hastalıkları dünyada en sık gözlemlenen nörodejeneratif hastalıklardır ve beyinde nöroamin seviyelerinde azalmalara bağlı olarak gözlemlenen farklı nörotransmitör sistemlerin fonksiyonlarının bozulması sonucu bilişsel, motor ve duyusal sistemlerde görevli nöronların kaybı ve amiloid plakaların oluşumu gibi anatomik ve patolojik değişikliklerle karakterize edilirler. Parkinson hastalığında dopaminin, Alzheimer hastalığında ise asetilkolinin seviyelerindeki azalmalar hastalık semptomlarına yol açar ve bu hastalıkların semptomatik tedavisinde önemli bir yaklaşım azalan bu nöroaminlerin yerine konulması veya bu nöroaminleri tüketen monoamin oksidaz (MAO), kolinesteraz, (ChE) enzimlerin inhibe edilmesidir. Benzer şekilde, Alzheimer hastalığında hafıza ve öğrenmedeki etkisi ile bilinen N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörünün çalışmasını kısıtlayan d-serin seviyelerinin azalmasından sorumlu D-amino asit oksidazın (DAAO) inhibisyonu da bu hastalıkta bilişsel yetinin kaybının geciktirilmesi için önemlidir. Yine Allzheimer hastalığının en önemli patolojik nedenlerinden biri olduğu düşünülen amiloid plakların oluşumunu engelleyebilmek için beta sekretaz 1 (BACE-1) enzim aktivitesinin inhibe edilmesi önerilmiştir. Bütün nörodejeneratif rahatsızlıklar için nöronlarda gözlemlenen reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretilmesi ile meydana gelen hücre içi oksidatif stresin, nöronların kaybında öenmli bir faktör olduğu bilinmektedir. Bu nednele, nörodejenerasyonda rol oynayan enzimleri inhibe edebilecek ve hücre içi oksidatif stresi azaltabilecek ilaç özellikli küçük bileşiklerin keşfi günümüzde önemli bir çalışma konusudur.
Doğal bileşikler çeşitli organizmalar tarafından üretilen ve yeni ilaçların keşfinde çok önemli rol oynayan metabolitlerdir. Kumarinler pek çok bitki tarafından üretilen sekonder metabolitlerdir ve kumarin çekirdeğinin farklı gruplarla substitüe edilmesi yeni ve etkili ilaç aktif bileşiklerin sentezi için önemli bir yaklaşımdır. Literatürde kumarin türevlerinin başta MAO ve ChE olmak üzere nörodejenerasyondan sorumlu enzimleri inhibe edebildiklerini gösteren çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Son yıllarda ftalonitril gruplarının enzim aktivitesini ve seçimliğini arttırabildiğini ortaya koyan çalışmalar yayınlanmıştır.
Bu çalışma kapsamında ön deneme ile MAO ve DAAO enzimlerini son derece etkili ve seçimli bir şekilde inhibe ettiği belirlenen kumarin ftalonitril türevi hedef alınarak ve literatürde bu enzimlerin aktiviteleri üzerinde etki gösterdiği bilinen yan gruplar göz önünde bulundurularak 34 adet yeni amin türevli kumarin türevi tasarlanmıştır. Bu amin türevli kumarin çekirdeklerinden yola çıkılarak 34 adet amin türevli kumarin ftalonitril bileşiği sentezlenecektir. Sentezlenen bileşikler saf olarak elde edilecek ve yapıları farklı yöntemlerle karakterize edilecektir. Daha sonra bu bileşiklerin MAO, ChE, DAAO ve BACE-1 enzimlerinin aktiviteleri üzerine etkileri in vitro denemelerle tanımlanacaktır. Ayrıca bileşiklerin antioksidan etkileri in vitro ve in situ çalışmalarla belirlenecektir. Yüksek inhibitör aktiviteye sahip olan bileşikler farklı hücre kültürleri üzerinde denenerek sitotoksisiteleri tayin edilecektir. Hücre kültüründe düşük toksisiteye sahip olduğu belirlenen aday bileşikler deney hayvanlarına uygulanarak hem canlı üzerindeki toksisiteleri hem de biyolojik aktiviteleri in vivo olarak incelenecektir.
Ülkemiz gerek alt yapı olarak gerekse yetişmiş bilim insanları açısından yenilikçi fikirlerin ortaya konularak hayata geçirilebilmesi için çok büyük bir potansiyele sahip olmakla birlikte, özellikle sağlık sektöründe dışarıya çok büyük bir bağımlılık göstermektedir. Bu çalışmanın başarı ile tamamlanması ile 11. Kalkınma Planında yer alan “İlaç ve tıbbi cihaz sektöründe küresel pazardaki rekabet gücümüzü artırmak ve değer zincirinde ülkemizi daha üst konuma taşımak temel amaçtır” hedefine katkıda bulunulmuş olacak ve dışa bağımlılığı azaltabilecek bir ürün geliştirilmesi için ilk adımlar atılmış olacaktır.