Akademik Veri Yönetim Sistemi
Ünal V., Elçioğlu H. K. (Yürütücü), Kerimoğlu O., Özer Önder S.
TÜBİTAK Projesi, 1002 - Hızlı Destek Programı, 2025 - 2026
Dünya genelinde kadınlarda en sık görülen kanser tipi olan meme kanserinin sağkalımı, moleküler alt tiplere göre büyük farklılıklar gösterir. Östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PR) ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) ekspresyonunun olmaması nedeniyle olguların %15-20’sini oluşturan üçlü negatif meme kanserleri (TNBC) en agresif ve en kötü prognoza sahip alt tiptir. ER-PR-HER2 negatifliği, kemoterapi ve endokrin tedavi direnci ile metastaza yatkınlığın birleşmesi TNBC’nin tedavisini güçleştirerek yeni yaklaşımlara gerek doğurur.
Selektif COX-2 inhibitörü selekoksib, TNBC’deki bu zorlukları aşmak amacıyla yeniden konumlandırılmaktadır. Telomeraz aktivitesindeki artışın olumsuz kanser prognozuyla ilişkili olduğu bilinmekle birlikte, bu etkileşimi düzenleyen yollar tam olarak aydınlatılamamıştır. Çalışmanın temel hedefi, antikanser etkinliği COX-2 inhibisyonu ile ilişkilendirilen selekoksibin, telomeraz katalitik alt birimi hTERT’yi hedefleyen bir ajan olarak potansiyelini ortaya koymaktır. Selekoksibi telomeraz (hTERT) hedefli bir ajan olarak yeniden konumlandırmak; formülasyonda yapılacak iyileştirmelerle biyoyararlanımını ve etkinliğini artırmak ve docking çalışmalarıyl hTERT üzerindeki olası etkileşimleri tanımlamak hedeflenmektedir.
Selekoksibin düşük suda çözünürlüğü ve zayıf asidik yapısı, farmakokinetik kısıtlamalara yol açmaktadır. Hidrofilik dış yüzey ve hidrofobik iç boşluğa sahip hidroksipropil-β-siklodekstrin (HP-β-CD) nanopartikülleri, üstün biyouyumluluk, yüksek ilaç yükleme kapasitesi ve FDA onayı sayesinde bu kısıtlamaları gidermek için seçilmiştir. HP-β-CD nanopartiküllerinin tümör hücrelerinde makropinositoz ile klatrin ve kaveola bağımlı endositoz yoluyla internalize olduğu gösterilmiştir; selekoksib yüklü HP-β-CD nanopartiküllerinin de aynı mekanizmalarla hücreye alınması beklenmektedir.
Nanopartikül sisteminin sitotoksisitesini değerlendirmek üzere HaCaT keratinosit hücrelerinde MTT testi yapılacaktır. Terapötik potansiyel ise yüksek metastaz riski ve tedavi direnciyle öne çıkan MDA-MB-231 TNBC hücre hattında incelenecektir. Hedef, selekoksib yüklü HP-β-CD nanopartiküllerinin, serbest selekoksib ve boş nanopartiküllere kıyasla hücresel sitotoksisiteyi ve apoptosis oranını anlamlı biçimde artırmasıdır.