Üçlü negatif meme kanseri (TNBC), östrojen ve progesteron hormon reseptörlerini, insan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü-2’nü eksprese etmeyen, metastaz oranı yüksek, prognozu kötü ve tedaviye en fazla direnç gösteren meme kanseri tipidir. TNBC tedavisinde, taksan grubu antineoplastik ajanlardan nab-paklitaksel ile immun kontrol noktası inhibitörü (ICi) atezolizumab’ın kombine uygulanması hastaların sağ kalımını artırmış olsa da immunosupresif tümör mikroçevresi ve gelişen kemorezistans nedeniyle tedavi yetersiz kalmakta ve metastaz gelişmektedir. ICi’lerin duyarlılığını artırmak ve bağışıklık hücrelerini aktive etmek için kombinasyon tedavilerinin tedaviye katkı sağlayacağı düşünülmektedir.

Histon deasetilaz (HDAC) 1,6 ve 8 genleri, meme kanserinin progresyonunda rol oynamaktadır. HDAC 3,6,8 inhibitörü droxinostatın, hem apoptozu indükleyen mekanizmalarda rol oynaması hem de tümör mikroçevresindeki immunomodülatör etkileri nedeni ile kemosensitivitenin geri kazanılması ve ICi etkinliğinin artırılması için TNBC immunoterapisi ile sinerjistik etkisinin olabileceği ve yeni bir destek tedavi seçeneği olabilme potansiyeli taşıdığı düşünülmektedir.

Bu bağlamda tasarlanan proje önerisinde; in vitro ortamda, HDAC inhibitörü droxinostat’ın hem tek başına hem de atezolizumab ve nab-paklitaksel ile ikili ve üçlü kombinasyonlarının olası sinerjik ve meme kanseri hücreleri üzerindeki terapötik etkisi sağlıklı kontrol meme hücrelerinden elde edilecek bulguların kıyaslanmasıyla belirlenecektir. Bu amaçla hücre canlılığı, proliferasyon ve sitotoksisite analizleriyle, bu ajanların mono/kombine dozlarının kanser hücreleri üzerindeki olası sinerjik/additif/antagonist etkisi belirlenecek, tümör içerisindeki prolifere olan hücrelerin oranı Ki-67 proliferasyon indeks belirtecinin hem mRNA hem de protein düzeyinde ekspresyonu belirlenecek, apoptotik durum ve hücre döngüsü tutulması analizleri gerçekleştirilecek, hücrelerin migratif ve invazif özellikleri, ilaçların genotoksik profilleri, DNA hasarı üzerine olası etkileri, droxinostatın HDAC etki mekanizmasının, oksidatif stres parametrelerinin ve bu moleküllerin mono/kombinasyonlarının hangi genlerin, gen aileleri ya da yolakların ekspresyonlarının değişiminde etkili olduğu genom geneli ekspresyon profilleme ile aydınlatılacaktır. Böylelikle, TNBC konvansiyonel tedavisine destek olabilecek yeni ajanların etkinlikleri belirlenerek, yeni bir kombine ilaç stratejisi geliştirilmesi amaçlanmaktadır.