Akademik Veri Yönetim Sistemi
Özdemir M., Bouabellou M., Danış Ö. (Yürütücü)
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, 2024 - 2026
Gelişmekte olan ülkeler başta olmak üzere tıp alanında yaşanan gelişmelere ve yaşam koşullarının iyileşmesine bağlı olarak uzayan ortalama insan ömrü Alzheimer ve Parkinson Hastalıkları gibi nörodejeneratif rahatsızlıkların görülme sıklıklarında önemli artışlar meydana getirmiştir. Bunun yanı sıra bu hastalıkların gelişiminde oksidatif stresin de önemli bir rol oynadığı bilinmektedir. Alzheimer hastalığı genellikle bilişsel bozulmalarla karakterize edilirken, Parkinson hastalığı daha belirgin motor bozukluklarla karakterize edilir. Bunun yanı sıra bu hastalıklar beyindeki nörotransmitter seviyelerinin azalmasıyla karakterize edilir. Parkinson Hastalığı ve Alzheimer hastalığının henüz tedavileri bulunamamıştır ancak semptomlarının iyileştirilmesi için dopamin analogları ile dopaminin yerine geri konulması veya dopamini okside eden Monoamin oksidaz gibi enzimlerinin etkilerinin azaltılması önemli yaklaşımlardır. Monoamin oksidaz substrat seçiciliği ve sekuansı açısından birbirlerinden ayrılan MAO-A ve MAO-B olmak üzere 2 izoenzime sahiptir ve MAO-B aktivitesinin seçimli olarak inhibisyonu Parkinson hastalığının semptomatik tedavisinde kullanılırken, Alzheimer hastalığında serotonin ve norepinefrin gibi nörotransmitterlerin seviyelerini korumak için MAO-A hedeflenir. Ayrıca, Alzheimer hastalığında D-Serin gibi nörotransmitterlerin seviyelerini korumak için D-amino asit oksidaz hedeflenir.
Kumarin, bitkilerde doğal olarak bulunan bileşiklerdir ve kolay türevlendirilebilmeleri nedeniyle yeni ve etkili ilaçların geliştirilmesinde önemli bir bileşik sınıfıdır. Son yıllarda yapılan çalışmalar ftalonitril türevlerinin önemli ve seçimli MAO ve D-amino asit oksidaz inhibitörleri olduğunu ortaya koymaktadır.
Bu çalışmanın amacı yeni ve etkili MAO ve D-amino asit oksidaz inhibitörlerinin geliştirilmesi amacı ile ftalonitril-kumarin türevlerinin tasarlanarak sentezlenmesi ve MAO izoenzimleri ve D-amino asit oksidaz enzimi üzerindeki etkilerinin in vitro olarak incelenmesidir. Enzimatik aktiviteyi belirlemek için Amplex Red reaktifini içeren florometrik bir yöntem kullanılacaktır. İnhibitör etkisi yüksek olarak belirlenen moleküller daha ileri çalışmalar ile karakterize edilecek ve oluşan inhibisyonun mekanizması ve inhibitörlerin Ki değerleri belirlenecektir. Ayrıca sentezlenen bileşiklerin MAO ve D-amino asit oksidaz üzerindeki bağlanmaları in silico olarak moleküler doklama ile tayin edilecek ve umut vadeden türevlerin ilaçlanabilirlikleri daha ileri in silico çalışmalarla araştırılacaktır.