Akademik Veri Yönetim Sistemi
Kartal Özer N. (Yürütücü), Yılmaz B., Sözen A. E.
TÜBİTAK Projesi, 2015 - 2018
Non-alkolik yağlı karaciğer
hastalığı (NAYKH), hepatositlerde
trigliserit birikimi ile karakterize, karaciğerde fibrozis ve siroza yol
açabilen bir hastalıktır. Son yıllarda yapılan çalışmalar ile yüksek yağlı diyetle
beslenmenin NAYKH gelişiminde önemli bir
faktör olabileceği gösterilmiştir. Karaciğerdeki lipit birikimine neden olan
düzenleyici mekanizmaları araştıran pek çok çalışma olmasına rağmen, NAYKH gelişimine
neden olan mekanizmalar tam olarak aydınlatılmamıştır. Bu yüzden, bu
projedeki amaç, NAYKH gelişimini hiperkolesterolemi ile indüklenen çeşitli
yolaklar üzerinden aydınlatmaktır.
Endoplazmik Reticulum (ER) stresi,
hücreler strese maruz kaldığı zaman protein sentezini ve homeostazik dengeyi
korumak amaçlı aktive olmaktadır. Ancak geç veya yetersiz yanıtlarda, ER stres
yağ birikimi, oksisteroller, inflamasyon ve apoptoz gibi NAYKH patogenizinde
rol alan fizyolojik mekanizmaları tetiklemektedir.
MikroRNA (miRNA) molekülleri proliferasyon, apoptoz,
hücre büyümesi ve farklılaşması gibi en önemli hücresel olayların anahtar
düzenleyicisi olarak bilinmektedir. Son yıllarda, glukoz, kolesterol ve lipid
metabolizması üzerinde etkisi olan bazı miRNA ekspresyonlarının düzeylerindeki
değişikler NAYKH’ nda ve NASH’ a geçişindeki patogenezde rolü olduğunu
göstermiştir. Yüksek yağlı diet gibi ER strese neden olan faktörler ise miRNA
ve miRNA’ların hedef genlerinin ekspresyonları etkilemektedir. miRNA’ lar NAYKH ile artan oksisteroller tarafından da düzenlenmektedir ve
ayrıca miRNA düzeylerindeki değişimler oksisterol reseptorlerinin ekspresyonu
etkilemesi açısından miRNA ve oksiteroller arasındaki ilişki ilgi çekicidir. Aynı anda birden fazla gen hedefleri etkileyebilen pleiotropik eylemleri
göz önüne alındığında, miRNA'lar NAYKH patogenezinde kapsamlı ve entegre bir
kontrol sağlamak için ideal bir aday olarak görülmektedirler.
Bu sebeplere dayanarak bu
çalışmadaki esas amacımız, NAYKH’ da yüksek yağlı diyetle indüklenen ER stres ve
oksiterol değişimlerinin miRNA ekspresyonları üzerindeki etkileri ve değişen
miRNA seviyeleri sonucu etkilenen moleküler mekanizmaları aydınlatmaktır. Son
yıllarda önemi gitgide artan NAYKH hastalığı için belirteç bulunmasına katkıda bulunmasının
yanında, Vitamin E’ nin bu mekanizmalar üzerindeki olumlu rolü incelenecektir.
Çalışmamızda, NAYKH hastalığı 8 hafta süre ve %2
kolesterol içeren diyet ile oluşturan hiperkolesterolemik tavşan modelinde incelecektir.
Böylece ER stres yolağının NAYKH gelişimine sebep olan moleküler mekanizmalar
üzerindeki etkisi in vivo düzeyde belirlenecektir.
Yaptığımız ön çalışmalar kapsamında kolesterollü diyet ile oluşturduğumuz
modelde NAYKH gelişimi gösterilmiş, oksidatif stres ve inflasmasyon belirteçi
olan NF-κB düzeylerinin ise tetiklendiği bulunmuştur.
Bu çalışmamız, in
vivo olarak tavşanlarda yüksek kolesterollü diyetle oluşturduğumuz NAYKH modelinde
aynı anda ER stres, oksisterol, miRNA düzeyleri ile bunların etkileşiminin
araştırılması açısından özgündür. Buna ek olarak, vitamin E’nin bu
mekanizmalar üzerindeki etkisinin araştırılacak olması da çalışmaya özgünlük
katmaktadır.
Bu proje ile ulaşılmak istenen hedefler, NAYKH hastalığının gelişimine neden olan moleküler mekanizmaların aydınlatılması ve patogenezinin engellenmesine karşı yaklaşımlarda bulunmaktır. Yapacağımız protein analizleri ve mikroarray çalışmaların sonucunda elde edilecek geniş yelpazeli bilgilerin, hastalık patogenezi üzerine literatüre önemli katkı sağlayacağı düşünülmektedir.
Anahtar Kelimeler: Non-alkolik karaciğer yağlanması, mikroRNA, ER stres, oksisterol