Kumarinftalonitril Türevlerinin Pıhtılaşma Faktörü Xa Aktivitesi Üzerine Etkilerinin ve Serum Albümine Bağlanmalarının In Vitro ve In Silico İncelenmesi
Demir S. (Yürütücü), Yalçın B., Meletli F., Özdemir M.
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje, 2023 - 2025
-
Proje Türü:
Yükseköğretim Kurumları Destekli Proje
-
Başlama Tarihi:
Mayıs 2023
-
Bitiş Tarihi:
Mayıs 2025
Proje Özeti
Hemostaz,
bilindiği gibi damar hasarı olduğunda o bölgede pıhtı oluşumu ile kanamanın
önlenmesi ve durmasını sağlamasıyla birlikte oluşan pıhtının eritilmesi ve
damar içerisinde yeniden düzenli kan akımının devam ettirilmesini sağlar.
Hemostaz, pıhtı oluşumu ile kanama arasındaki dengedir. Denge bozulduğunda
istenmeyen koagülasyon veya aşırı kanama ortaya çıkabilir. İstenmeyen
koagülasyon durumlarında çok çeşitli trombotik hastalıklar ortaya çıkabilir.
Kardiyovasküler hastalıklar (KVH) yaşam süresi boyunca gerçekleşme ihtimali
olan ve uzun bir süre asemptomatik olarak seyredebilen kronik hastalıklardır.
Antikoagülan tedavisi kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde umut
vadetmektedir. Anti-trombin inhibitörü olan heparinler ve K vitamini
antagonistleri, antikoagülan tedavide yaygın olarak kullanılmaktadır. Uzun bir
kullanım geçmişlerine rağmen antikoagülan aktivitelerini kontrol etmede zorluk
ve kanama üzerindeki olumsuz etkileri gibi problemler yüzünden kullanımları
güçtür. Bu sınırlamalar yüzünden daha iyi bir biyogüvenlik profiline sahip yeni
anti-trombotik ajanların geliştirilmesi gereksinimi doğmuştur. Yeni
anti-trombotik ajanların çoğunluğunun hedefi trombin oluşumundan doğrudan
sorumlu olan FXa’nın inhibisyonudur. Oral antikoagülanların yerini alması planlanan,
anti-FXa ajanlarının geliştirilmesine yönelik tıp dünyasından büyük bir baskı
vardır. FXa üzerinde etkili olan pek çok
yeni bileşik sentezlenmekte ve ilaç adayları arasına girmektedir.
Bilindiği gibi kumarinler,
antikoagülan ve anti-trombotik özellikler dahil olmak üzere çok çeşitli
biyolojik aktivitelere sahip olduğu bildirilen geniş bir bileşik grubudur.
Birçok kumarin türevi, özellikle 4-hidroksikumarin, K vitamininin
rejenerasyonunu engelleyerek/yavaşlatarak önemli bir pıhtılaşma önleyici etki
göstermektedir. Ayrıca 3-karboksamit kumarinler, 6-substitue analogları, bir
dizi benzokumarin amid, pirimidinokumarinlerin ve amidin içeren birçok kumarin
bileşiğinin güçlü anti-trombosit ve FXa inhibisyon aktiviteleri gibi
antikoagülan özellikleri olduğu bilinmektedir. Çalışmamızda kumarin-ftalonitril
(7-hidroksikumarin türevleri) türevlerinin daha önce literatürde araştırılmamış
FXa inhibitör aktiviteleri, multi-spektroskopik yöntemler ile sığır serum
albümine (BSA) bağlanma çalışmaları ve hesapsal kimya uygulamaları ile FXa ve
BSA’ya bağlanma afiniteleri, aktif bölgedeki konformasyonları, etkileşimde
bulundukları amino asitleri ve etkileşim türleri analiz edilecektir.