Akademik Veri Yönetim Sistemi
Yılmaz B. (Yürütücü), Kartal Özer N., Koçtürk A. S.
TÜBİTAK Projesi, 2013 - 2015
Hücreiçi protein döngüsünden sorumlu ve yüksek oranda bulunan bir enzimatik kompleks olan proteazomun inhibisyonu,
oldukça etkili bir anti-kanser terapi yaklaşımıdır. Bu inhibitörlerden bortezomib, birinci sınıf bir ajan olarak sunulmuş ve klinikte
birçok farklı kanser türünde aktif olarak kullanılmaktadır. Özellikle solid tümörler olmak üzere bazı kanser türlerinde
bortezomibe karşı rezistans gelişmesi ve bunun yanı sıra nöropati gibi ciddi yan etkilerin gözlenmesi alternatif inhibitörlerin
geliştirilmesi yönünde çalışmalara yol açmıştır. Bunlardan kliniğe yeni girmiş olan carfilzomib, bortezomibe oranla daha hedefe
yönelik olan etkisiyle daha az yan etkiye yol açmaktadır.
Proteazom inhibisyonu ile birçok farklı yolak inhibe edilerek, kanser hücrelerinin çeşitli yollardan ölüme gitmesi sağlanmaktadır.
Öncelikli olarak apoptotik ölüm hedeflenmekte ama başka degradasyon mekanizmalarının devreye girmesi ile hücreler
rezistans göstermektedir. Bu durumda son yıllarda da çalışmalara yüksek oranda konu olan otofaji bu mekanizmalardan
birisidir. Otofaji makro-, mikro- ve şaperon aracılı otofaji olarak incelenmekte ve makrootofaji ile proteazom inhibisyonuna karşı
oluşan rezistansın aşılmasına dair birçok çalışma literatürde yer almaktadır. Şaperon aracılı otofajinin bu rezistanstaki rolüne
dair ise çok az sayıda çalışma mevcuttur. Bu nedenle planlanan çalışmada bu yolağın aydınlatılması ile literatüre katkı olacağı
düşünülmektedir.
Meme kanseri kadınlar arasında kansere bağlı ölümlerin en sık nedenidir. Östrojen reseptörleri (ER), özellikle meme
karsinomasının gelişimi ve progresyonunda önemli role sahiptir. Östrojen reseptörü meme tümörlerinin yaklaşık % 75’inde
önemli bir prognostik ve terapötik belirleyicidir. Terapötikler ile östrojenin tumörü arttırıcı etkileri bloke edilmeye çalışılmasına
karşın, ER pozitif meme kanserli hastaların yaklaşık %50’si bu tedaviye bir süre sonra cevap vermemekte ve de-novo direnç
geliştirmektedir. Bu gelişen dirençte, proteazomal degradasyonun etkili olabileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Ayrıca
meme kanseri terapisinde artış göstermiş olan ErbB2/HER2 reseptörü de klinik olarak valide edilmiş bir hedeftir ve
ubikütinlenmenin ardından proteazom ile degrade olduğu bilinmektedir.
Bu projede amaç; yeni nesil proteazom inhibitörü carfilzomib ile klinikte yoğun olarak kullanılmakta olan proteazom inhibitörü
bortezomibin etkilerinin şaperon aracılı otofaji inhibisyonu ile kombinasyon halinde kullanılarak karşılaştırılmasıdır. Çalışmada
östrojen reseptör negatif/pozitif ve HER2 (insan epidermal büyüme faktörü reseptörü) negatif/pozitif meme kanseri hücreleri
kullanılacaktır. Meme kanserinde carfilzomib kullanımına dair ayrıntılı bir çalışma bulunmamaktadır. Dğer taraftan bortezomibe
karşı yan etki gelişmesi durumundan dolayı bortezomib ve carfilzomib kombine kullanımları da test edilecektir. Ayrıca
bortezomib yerine carfilzomib kullanımı ya da carfilzomib ile birlikte daha düşük doz bortezomib kullanımı değerlendirilecektir.
Ayrıca bu proteazom inhibitörleri ve şaperon aracılı otofaji inhibisyonu ile hücrelerin ölüm oranlarını karşılaştıran da bir çalışma
mevcut değildir. Bu açılardan bakıldığında çalışmanın oldukça özgün olduğu düşünülmektedir. Yanısıra kariyerimde yapmayı
plandığım çalışmalara ışık tutacağı ve birçok yeni çalışmaya kaynak olacağına inanmaktayım.
Anahtar Kelimeler: Proteazom, Bortezomib, Carfilzomib, Şaperon Aracılı Otofaji, Meme Kanseri