Akademik Veri Yönetim Sistemi
Polat E. B., Elçioğlu H. K., Ertaş B., Kiyak Kırmacı H.
TÜSEB A1 Grubu Lisans Öğrencilerine Yönelik Destek Programı, 2024 - 2025
Alzheimer hastalığı (AH) dünya çapında demansın en yaygın nedenidir. Kolinesteraz inhibitörleri (donepezil, rivastigmin ve galantamin) ve bir N-metil-D-aspartat reseptörü antagonisti (memantin) dahil olmak üzere AH tedavisi için halihazırda onaylanmış ilaçlar semptomatiktir ancak hastalığın ilerlemesini zayıf şekilde engellerler. Son yıllarda, AH'ye yol açan amiloid-β (Aβ) kaskadı ve tau hiperfosforilasyonu kavramı, AH ilacı geliştirmede baskın olmuştur. Bununla birlikte, Aβ ve tau'yu hedef alan farmakoterapilerin sınırlı başarısı vardır. Bu nedenle bu iki patolojinin ve AH’nin olası diğer patolojilerinin tetiklenmesinde rol oynaması muhtemel yolakların hedeflenmesi AH’deki tedavi şansını yükseltebilir. Sikline bağımlı kinaz 5 (Cdk5), Tau fosforilasyonunda yer alan, çeşitli kalıntıları doğrudan fosforile eden ve aynı anda sinerjistik veya antagonistik bir şekilde Tau fosforilasyonunu etkileyen kinazlar ve fosfatazlar gibi çeşitli substratları düzenleyen ana kinazlardan biridir. Başka bir tau kinazı olan glikojen sentaz kinaz 3β (GSK3β) ve Cdk5 kinaz aktiviteleri arasındaki iş birliği ve/veya denge, AH olan beyinlerde tau hiperfosforilasyonunda önemli roller oynayabilir. Cdk5 diğer kinazların ve substratların kontrol edicisi olarak düşünüldüğünde Cdk5 seviyelerindeki değişiklik santral sinir sisteminde kritik olur. Cdk5 seviyelerinin kontrol edicisi, ana eksitatör nörotransmitter olan glutamat reseptörlerinden NMDA ve AH’nin diğer önemli patolojik bulgusu olan Aβ’dır. NMDA reseptörleri diğer glutamat reseptörlerine kıyasla aktivitesini daha uzun süre korur, bununla birlikte daha yüksek oranda Ca2+’ nın hücre içine akışına izin verir. NMDA tüm glutamat reseptörleri arasında Ca2+’ya en geçirgen olan iyonotropik bir reseptördür ve hiper aktivitesi sonucu hücre içine aldığı fazla miktardaki Ca2+ nörotoksisiteye neden olur. Bu nörotoksisite yolaklarından biri de Ca2+’nın aşırı birikimine bağlı ekspresyon seviyeleri patolojik seviyede olacak şekilde artan Cdk5 ‘tir. Bu nedenle Cdk-5’i hedef alan tedavi stratejileri AH tedavisinde diğer terapötik alternatiflerden daha faydalı bir etki oluşturabilir. Bu çalışmada NMDA reseptör antagonisti olarak AH tedavisinde kullanılan memantinin ve triptofan yolağının nöroprotektif ve NMDA reseptör antagonisti olarak bilinen metabolitlerinden kyenürenik asitin Cdk5-GSK3β-pTau yolağı üzerindeki etkinliğini araştırmayı ve bu iki etken maddenin etkilerini Aβ-indüklü SH-SY5Y hücre hattında kıyaslamayı amaçladık.