Klopidogrel kullanan hastalarda CYP2c19 geni RS4986893 polimorfizminin klinik kardiyovasküler olaylar ile ilişkisinin araştırılması

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2019

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: Melike Ülker

Danışman: BELGİN SÜSLEYİCİ

Özet:

ÖZET KLOPİDOGREL KULLANAN HASTALARDA CYP2C19 GENİ rs4986893 POLİMORFİZMİNİN KLİNİK KARDİYOVASKÜLER OLAYLAR İLE İLİŞKİSİNİN ARAŞTIRILMASI Klopidogrel kullanan hastalarda CYP2C19 geninin önemi yapılan birçok çalışma ile ortaya konmuştur. CYP2C19, Klopidogrel’in karaciğerdeki aktif formuna dönüşümünden sorumlu gendir . Toplumdaki "CYP2C19 normal metabolizör" kişilerin oranları farklı toplumlarda değişiklik göstermekle birlikte %40-75 arasındadır. Diğer bireylerde ise zayıf metabolizör veya orta metabolizör fenotip gözlenmektedir. CYP2C19 için zayıf metabolizör kişilerde klopidogrel kullanımı sonrasında inme, kalp krizi ve ölüm gibi ciddi yan etkilerin görülme riski normal metabolizör kişilere göre yaklaşık 3,5 kat yüksek bulunmuştur. Toplumda, zayıf metabolizör veya orta metabolizör kişilerin oranının yüksek olması ve klopidogrel kullanımına bağlı ortaya çıkan yan etkilerin çokluğu nedeniyle ilaç kullanımı öncesi CYP2C19 genotipinin belirlenmesi önemlidir Çalışmamızda, CYP2C19 geni *3 polimorfizm sıklıkları kardiyoloji kliniğine başvuran, klopidogrel tedavisi altındaki hipertansiyonu bulunan ve bulunmayan 58 koroner arter hastasında belirlendi. CYP2C19 geni rs4986893 polimorfizmi kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) ve restriksiyon parça uzunluk polimorfizmi (RFLP) yöntemi ile saptandı. CYP2C19 geni rs4986893 polimorfizmi için genotip sıklıkları klopidogrel kullanan açık koroner arter hastalığı bulunan kişilerde (KAH) *1/*1 (Homozigot yabanil tip), *1/*3 (Heterozigot), *3/*3 (Homozigot mutant tip) genotipler için sırasıyla % 96,6, %3.4, % 0 olarak tespit edildi. CYP2C19 geni *3 polimorfizmi için genotip sıklıkları hipertansiyonu olan hasta grubunda *1/*1 (Homozigot Yabanıl Tip), *1/*3 (Heterozigot), genotipleri için sırasıyla %95 ve %5 olarak tespit edildi. Hipertansiyonu olmayan hasta grubunda ise *1/*1 (Homozigot Yabanıl Tip), *1/*3 (Heterozigot), genotipleri için sırasıyla genotip sıklıkları %97.4 ve %2.6 olarak tespit edildi. Tüm çalışma grubumuzda CYP2C19 geni rs4986893 polimorfizminden homozigot yabanıl tip genotiplerin sıklığı, heterozigot, ve homozigot mutant tipteki genotiplerin sıklığından yüksek olarak saptandı. Çalışmamız literatür bilgisine Klopidogrel’in metabolize edilmesinde CYP2C19 geni *3 polimorfizminin etkileri ve hipertansiyonu olan ve hipertansiyonu olmayan koroner arter hastalarında görülme sıklığıyla ilgili yeni bilgiler katmıştır. Anahtar kelimeler: klopidogrel, CYP2C19 geni, rs4986893, farmakogenetik, koroner arter hastalığı, hipertansiyon, PZR-RFLP Ağustos,2019 Melike ÜLKER -------------------- ABSTRACT ASSOCIATION OF CYP2C19 GENE rs4986893 POLYMORPHISM WITH CLINICAL CARDIOVASCULAR EVENTS IN PATIENTS USING CLOPIDOGREL The importance of the CYP2C19 gene in patients receiving clopidogrel has been demonstrated by several studies. CYP2C19 is the gene responsible for the conversion of Clopidogrel to its active form in the liver. The proportion of "CYP2C19 normal metabolizer" individuals in the population varies in different populations, but is between 40-75%. In other individuals, a weak metabolizer or moderate metabolizer phenotype is observed. The risk of serious side effects such as stroke, heart attack and death after clopidogrel use was found to be approximately 3.5 times higher in CYP2C19 patients than in normal metabolizers. It is important to determine the CYP2C19 genotype prior to drug use because of the high proportion of people with poor metabolizers or moderate metabolizers in the population and the high number of side effects associated with clopidogrel use. In our study, the prevalence of CYP2C19 gene *3 polymorphism was determined in 58 coronary artery patients who were admitted to the cardiology clinic and had hypertension under clopidogrel treatment. The CYP2C19 gene rs4986893 polymorphism was detected by quantitative polymerase chain reaction (PCR) and restriction fragment length polymorphism (RFLP). Genotype frequencies for CYP2C19 gene rs4986893 polymorphism in patients with open coronary artery disease using clopidogrel (CAD) *1/*1 (Homozygous wild type), *1/*3 (Heterozygous), *3/*3 (Homozygous mutant type) for genotypes 96.6%, 3.4%, 0% respectively. Genotype frequencies for CYP2C19 gene *3 polymorphism were found as *1/*1 (Homozygous Wild Type), *1/*3 (Heterozygous), in the group of patients with hypertension as 95% and 5%, respectively. Genotype frequencies of *1/*1 (Homozygous Wild Type), *1/*3 (Heterozygote) genotypes were 97.4% and 2.6%, respectively, in patients without hypertension. In our study group, the frequency of homozygous wild type genotypes from CYP2C19 gene rs4986893 polymorphism was found to be higher than the frequency of heterozygous and homozygous mutant type genotypes. Our study has added to the literature information about the effects of CYP2C19 gene * 3 polymorphism in the metabolism of clopidogrel and the incidence of coronary artery disease in patients with and without hypertension. Key words: clopidogrel, CYP2C19 gene, rs4986893, pharmacogenetics, coronary artery disease, hypertension, PCR-RFLP August,2019 Melike ÜLKER