Akademik Veri Yönetim Sistemi
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Marmara Üniversitesi, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: Duygu Şentürk Karagöz
Eş Danışman: BERNA SARIYAR AKBULUT, PEMRA ÖZBEK SARICA
Özet:ÇOKLU İLAÇ DİRENÇLİLİĞİ SAĞLAYAN DIŞA ATIM POMPALARININ POTANSİYEL İNHİBİTÖRLERİ ÜZERİNE HESAPSAL ÇALIŞMA İlaçların dışa atımı ile gelişen antimikrobiyel direnç, dünya çapında bir sağlık sorunu olarak görülmektedir. Antibakteriyel duyarlılığı geri kazanma ve mevcut antibiyotiklerin klinik etkinliklerini geri döndürme zorunluluğu, bu dışa atım pompalarının işlevlerinin engellenmesine yönelik çalışmaları yoğunlaştırmaktadır. Mevcut tez çalışmasında, ATP enerjisini kullanarak çalışan ve Bacillus subtilus mikroorganizmasında bulunup bir zincirinde 575 amino asite sahip, homodimer yapılı dışa atım BmrA ilaç atım pompasının inhibisyonunu sağlayacak inhibitor adaylarının keşfedilmesi hedeflenmiştir. İnhibisyonu hedeflenen BmrA membran proteinine ait deneysel olarak belirlenmiş bir yapının henüz bulunmamasından dolayı, bu çalışmada ilk olarak BmrA’nın homologları olan Escherichia coli EcMsbA (Tam koordinatlı yapısı) ve Staphylococcus aureus SAV1866 (PDB: 2HYD) yapıları kalıp olarak kullanılarak ‘Modeller 9.19’ programı ile BmrA’nın yapısı oluşturulmuştur. Sanal tarama, Chemotheca (http:// chemotheca.unicz.it/index.php.) ve Chimiothèque Nationale (http://chimiotheque- nationale.cn.cnrs.fr/?-Acces-utilisateurs-) kütüphaneleri ile AutoDock Vina 1.1.2 programı kullanılarak 5 tekrarlı olarak gerçekleştirilmiştir. Sanal tarama bağlanma enerji sonuçları, DruLiTo ile belirlenen ligandların ilaç benzerlikleri ve BmrA ile ligandların bağlanma etkileşimleriyle birlikte değerlendirilmiştir. Tüm kriterler göz önüne alındığında, Chemotheca kütüphanesinden 5 ve Chimiothèque Nationale kütüphanesinden 27 olmak üzere toplam 32 potansiyel inhibitör adayı belirlenmiştir. Belirlenen 32 adayın BmrA’ya bağlandıkları bölgeler karşılaştıklarında, bu bölgelerde büyük benzerlikler olduğu gözlemlenmiştir. Bu benzerlik, sonuçların tutarlı olduğunu gösterip çoklu ilaç dirençliliği sağlayan BmrA dışa atım pompasındaki hedef bölgedeki kalıntılara ait önemli ipuçları vermektedir. -------------------- COMPUTATIONAL STUDY ON THE POTENTIAL INHIBITORS OF MULTIDRUG RESISTANCE EFFLUX PUMPS Drug efflux mediated antimicrobial resistance is seen as a worldwide health problem. Thereof, the necessity to restore antibacterial susceptibility and to return existing antibiotics into the clinic have made the inhibition of these efflux pumps the center of attention. In this thesis, the aim was to find new inhibitor candidates that target the Bacillus subtilis efflux pump BmrA, energized by ATP. This efflux pump is characterized as a homodimer of 575 residues in each chain. Since the structure of the BmrA pump is not available, homology modeling was first used to reconstitute its structure using Escherichia coli EcMsbA (Full coordinate model) and Staphylococcus aureus SAV1866 (PDB: 2HYD) as templates for the Modeller 9.19 program. For consistent results, virtual screening was repeated five times using Chemotheca (http://chemotheca.unicz.it/index.php.) and Chimiothèque Nationale (http://chimiotheque-nationale.cn.cnrs.fr/?-Acces-utilisateurs-) libraries with AutoDock Vina 1.1.2. Binding energies of virtual screening were evaluated using both the ligands’ drug-likeness properties, determined by DruLiTo, and the interacting residues between the ligands and BmrA. When all criteria were taken into account, a total of 32 potential inhibitor candidates were identified, 5 from the Chemotheca library and 27 from Chimiothèque Nationale library. By comparatively analyzing the 32 inhibitor candidates, the residues that interacted with the identified ligands were found to be quite similar. These findings suggest that the results are consistent, and that the interacting residues of the BmrA multidrug efflux pump could be regarded as targets in inhibitor design.