Hidroksi kumarin ve aminokumarin türevlerinin pıhtılaşma sistemi üzerinde etkisi


Thesis Type: Postgraduate

Institution Of The Thesis: Marmara Üniversitesi, Turkey

Approval Date: 2003

Thesis Language: Turkish

Student: Özkan Danış

Consultant: AYŞE OGAN

Abstract:

Bu çalışmada Anabilim dalımızca sentezlenen 3-amino-4-hidroksikumarin ve Organik Kimya Anabilim Dalından temin edilen 5,7-dihidroksi-4-fenilkumarin ve 7,8-dihidroksi-3-(4-metilfenil)kumarin bileşiklerinin farklı dozları oral yolla Sprague-Dawley sıçanlarına uygulandı. 24 ve 48 saat sonra drogların uygulandığı gruplardan ve sağlıklı kontrol grubundaki sıçanların kalplerinden kan örnekleri alındı. Pıhtılaşma süresi, kan örneklerinden elde edilen plazmaya uygulanan Protrombin Zamanı testi ile ölçüldü. Grupların Protrombin zamanı, R ve INR değerleri hesaplandı ve hem kendi aralarında hem de kontrol grubu ile karşılaştırıldı. Test edilen kumarin türevleri arasında en yüksek antikogulan etkiyi 7,8-dihidroksi-3-(4-metilfenil)kumarin bileşiği göstermiştir. Bileşiğin INR değeri 20mg/kg dozda, 24 saat sonra 1.17, 50mg/kg dozda 48 saat sonra 1.22 olarak bulundu. Diğer bileşikler içinse INR değerleri şöyledir: 3-amino-4-hidroksikumarin, 10mg/kg dozda 24 saat sonra 1.08; 3-amino-4-hidroksikumarin 20mg/kg dozda 24 saat sonra 1.10; 3-amino-4-hidroksikumarin 20mg/kg dozda 48 saat sonra 1.11; 5,7-dihidroksi-4-fenilkumarin 20mg/kg dozda 48 saat sonra 1.08 ve 5,7-dihidroksi-4-fenilkumarin 1.19 50mg/kg dozda 48 saat sonra 1.19. En yüksek etki gösteren 7,8-dihidroksi-3-(4-metilfenil)kumarin bileşiğinin Sığır Serum Albumin proteinine bağlanma özellikleri "Denge Diyalizi Metodu" ile araştırıldı. Protein molü başına bağlanan ligandın oranının veren r değeri 0.75 olarak bulundu, bağlanma sabiti ise 1.81 105 M olarak hesaplandı. Bu çalışmanın sonuçları göstermektedir ki, düşük INR değerleri nedeni ile test edilen bileşiklerden hiç biri antikoagulan ajan olarak kullanılamaz. Fakat, 7,8-dihidroksi-3-(4-metilfenil)kumarin bileşiğinin INR değeri ilerisi için umut vericidir ve kumarin halkasının dördüncü pozisyonuna bir hidroksil grubu eklenmesi ile yüksek INR değerlerinin sağlanması muhtemeldir. In this study, various dosages of 3-amino-4-hydroxycoumarin, which synthesized by our division and 5,7-dihydroxy-4-phenylcoumarin and 7,8-dihydroxy-3-(4-methylphenyl)coumarin, synthesized by Organic Chemistry division of our department were administrated orally to the Sprague-Dawley rats. After 24 and 48 hours blood samples were taken from the hearts of the experimental and healthy control groups. Coagulation time was measured by the Prothrombin Time test on the plasma from the blood samples. Prothrombin time, R and INR values of the groups were calculated and compared to the each other and the healthy controls. Among the coumarin derivatives tested 7,8-dihydroxy-3-(4-methylphenyl)coumarin showed the highest anticoagulant effect. The INR values of 7,8-dihydroxy-3-(4-methylphenyl)coumarin 20mg/kg after 48 hours was 1.17 and 50mg/kg after 48 hours was 1.22. The INR values of the other compounds were as; 3-amino-4-hydroxycoumarin 10mg/kg after 24 hours 1.08, 3-amino-4-hydroxycoumarin 10 mg/kg 48 hours 1.10, 3-amino-4-hydroxycoumarin 20 mg/kg after 48 hours 1.11, 5,7-dihydroxy-4-phenylcoumarin 20mg/kg after 48 hours 1.08 and 5,7-dihydroxy-4-phenylcoumarin 50mg/kg after 48 hours 1.19. The binding of 7,8-dihydroxy-3-(4-methylphenyl)coumarin, which is the most potent anticoagulant among the tested derivatives to Bovine Serum Albumin was determined by the "Equilibrium Dialysis Method". The r values calculated as the amount of bounded ligand per mole of protein was 0.754 and the binding constant was found as 1.81 105M. The result of this study showed that none of the tested derivatives can be use as anticoagulant agents due to their low INR values. But we think that INR values of the 7,8-dihydroxy-3-(4-methylphenyl)coumarin is promising and with hydroxylation of the fourth position of compound high INR values can be obtained.