Gamma amino-bütrik asit agonistlerinin nükleus akümbens kabuk bölgesine lokal olarak uygulanmasının naloksonla indüklenmiş morfin yoksunluğu üzerindeki etkisi


Thesis Type: Postgraduate

Institution Of The Thesis: Marmara Üniversitesi, Turkey

Approval Date: 2013

Thesis Language: Turkish

Student: Betilay Topkara

Consultant: HASAN RACİ YANANLI

Abstract:

1. Opioid bağımlılığı ciddi bir sağlık sorunudur. Opioidlerin kronik kullanımı bağımlılık ve toleransa neden olur. İlaca erişim engellendiğinde/bırakıldığında yoksunluk sendromu adı verilen çeşitli fizyolojik belirtiler ortaya çıkar. Yapılan çalışmalarda nükleus akümbensin (NAc) madde bağımlılığında önemli bir merkez olduğu; GABA (Gama-Aminobütirik asit) reseptörlerinin de kötüye kullanılan ilaçların mekanizmasında modülatör rol oynadığını gösterilmiştir. Bu çalışmanın amacı naloksonla tetiklenmiş morfin yoksunluğunda, GABA agonistlerinin NAc‟ye uygulanmasının yoksunluk belirtileri üzerindeki etkisinin incelenmesidir. Çalışmada Sprague-Dawley sıçanlar kullanılmış, sıçanların NAc kabuk/çekirdek bölgesine stereotaksik cerrahi yöntemi ile bilateral klavuz kanüller yerleştirilmiştir. 75 mg baz morfin içeren 3 pelet sıçanların cilt altına hafif eter anestezisi altında 1.gün bir ve 3. gün iki adet olmak üzere implante edilmiş, 5.günde NAc‟ye enjeksiyonlar (baklofen hidroklorür (62,5, 125 ng) ya da musimol hidrobromür (50 ng)) yapılmış, ardından nalokson uygulanarak morfin yoksunluğu tetiklenmiştir. NAc kabuk bölgesine uygulanan 62,5 ng baklofenin morfin yoksunluğundaki zıplama davranışını kontrole göre istatistiksel olarak anlamlı derecede azalttığı, NAc çekirdek bölgesine uygulanan 62,5 ng baklofenin ise yoksunluk belirtilerinden zıplama, ıslak köpek titremesi ve ağırlık kaybını anlamlı derecede azalttığı saptanmıştır. NAc kabuk bölgesine uygulanan 62,5 ng baklofen morfin bağımlısı sıçanlarda lokomotor aktivite değişkenlerinden ambulatuvar, vertikal hareketlerde ve kat edilen mesafede kontrole göre anlamlı bir azalmaya neden olmuş, NAc çekirdek bölgesine uygulanan 62,5 ng baklofen ise vertikal hareketlerde istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olmuştur. NAc kabuk bölgesine uygulanan musimol ise herhangi bir değişkende istatistiksel olarak anlamlı bir farka neden olmamıştır. Bu bulgular, NAc‟deki GABAerjik iletimin morfin yoksunluğunun çeşitli belirtileri üzerinde etkili olduğunu ve opioid bağımlılığı tedavisinde potansiyel bir mekanizma olarak araştırılması gerektiğini göstermektedir. Anahtar kelimeler: Baklofen, GABA, NAc, morfin yoksunluk sendromu, musimol 2.SUMMARY Administration of GABA agonists into nucleus accumbens shell on naloxone induced morphine withdrawal Opioid addiction is a serious public health problem. Chronic use of opioids results in tolerance to and dependence on the drug. Withdrawal syndrome is characterized by a number of physiological symptoms after the rapid cease of drugs. Studies have shown that the NAc is a crucial region in drug addiction and GABA receptors playa modulatory role in the mechanism of action of different drugs of abuse. The aim of this project is to investigate the effects of local GABA agonists in NAc during naloxone precipitated withdrawal in morphine dependent rats. Sprague-Dawley rats were stereotaxically implanted with a guide cannula to NAc shell/core and fixed to the skull.Morphine addiction was induced by subcutaneous morphine pellet (75 mg base) implantation. Three pellets were implanted on successive days, namely one on the first and two on the third day. On the fifth day local microinjections into NAc (baclofen hydrochloride (62.5, 125 ng), muscimol hydrobromide (50ng)) were administered bilaterally through guide cannulas. Baclofen microinjection into NAc shell/core (62.5 ng) significantly decreased the number of jumpings and into NAc core also significantly decreased the number of wet dog shakes and weight loss as compared to aCSF. Baclofen microinfection into NAc core/shell decreased vertical activity and into NAc shell also decreased ambulatory activity and distance as compared to aCSF. Muscimol had no effect on withdrawal symptoms. Our findings suggest that GABAergic transmission in NAc have some roles over some of the opioid withdrawal signs and should be examined as a potential mechanism that can be exploited for the treatment of opioid addiction. Keywords: Baclofen, GABA, NAc, morfin withdrawal syndrome, muscimol